Delstudie av CADRE: for personer med ekstrem fenotype: BIOCADRE (BIOCADRE)

Sigdcellesykdom (SCD) er den hyppigste monogene sykdommen i verden, på grunn av en unik mutasjon på β-globingenet. De fleste berørte individer bor i Afrika sør for Sahara, men den naturlige historien til sykdommen i Afrika er stort sett ukjent. SCD opptrer vanligvis i barndommen og er preget av assosiasjonen av en kronisk hemolytisk anemi med episoder med akutte vaso-okklusive hendelser og progressiv vaskulær organskade. SCD er nå allment anerkjent som en vaskulær sykdom med markert endotel dysfunksjon. Hemolyse spiller sannsynligvis en nøkkelrolle ved å redusere NO-biotilgjengeligheten, men andre involverte mekanismer er ikke fullt ut forstått.

Prosjektet tar sikte på å bedre forstå SCD kroniske vaskulære komplikasjoner og spesielt å utforske de forskjellige mekanismene forbundet med hemolyse grundig. Dette vil bli adressert gjennom både en epidemiologisk tilnærming og en hypotesedrevet patofysiologisk tilnærming. På den ene siden vil en beskrivende og analytisk epidemiologisk studie isolere klynger av kliniske, funksjonelle og vanlige biologiske fenotyper hos SCD-pasienter og se etter nye mekanistiske og biologiske markører som predikerer for kroniske vaskulære komplikasjoner ved SCD med SS-fenotype. Undersøkere vil spesifikt undersøke i) mikrosirkulasjonsfunksjoner ved bruk av perifer arteriell tonometri, ii) blod- og plasmaviskositeter, iii) nivå av plasmablodcelleavledede mikropartikler, fritt hemoglobin og innholdet av fritt hem i erytrocyttavledede mikropartikler og ekspresjon av Duffy erytrocyttantigen, den unike erytroide reseptoren for kjemokiner. På den andre siden vil etterforskere teste nye markører og modifikatorer for hemolyse og hemmetabolisme og vurdere deres forhold til inflammasjon og vaskulære fenotyper. Disse forskjellige biomarkørene vil bli sammenlignet mellom de utvalgte undergruppene av pasienter med ekstrem vaskulær fenotype.

Metoder: Prosjektet involverer en tverrgående casekontrollstudie, nestet i CADRE-kohorten, nylig bygget opp av Partner 1 og afrikanske samarbeidspartnere. CADRE er den største pågående epidemiologiske kohorten, inkludert 4300 SCD-pasienter og 1000 kontroller i fem vest- og sentralafrikanske land, der ulike kroniske komplikasjoner av SCD allerede er registrert. Den nåværende andre fasestudien vil bli utført i sentrene til Dakar og Bamako. Pasientens utvalg vil bli utført i den eksisterende databasen for å oppnå 6 undergrupper av 40 SS-pasienter med en av de viktigste vaskulære kroniske komplikasjonene eller ingen av dem, for totalt 240 pasienter. Utvalgte pasienter vil bli tilbakekalt i løpet av ett år parallelt i de 2 rekrutteringssentrene. Klinisk fenotyping, vanlig biologi, funksjonelle mikrovaskulære funksjoner (perifer arteriell tonometri) og blod-/plasmaviskositetsanalyser vil bli utført i de afrikanske rekrutteringssentrene etter opplæring av teknikere, PhD- og MD-studenter av de franske partnerne. Plasmaprøver, mikropartikler og ekstracellulært DNA, vil bli klargjort og frosset for videre analyser i partnerens laboratorier. DNA vil bli samlet inn for hvert emne. En hovedkomponentanalyse vil isolere klynger av kliniske komplikasjoner, funksjonelle og biologiske markører og en multivariat logistisk regresjon vil kvantifisere effekten av disse markørene på risikoen for vaskulopati, med justering på alle kjente SCD-modifiserende faktorer.

Forventede resultater: 1) Identifisering av høyrisiko SCD-pasienter for kroniske vaskulære komplikasjoner ved bruk av nye biomarkører, 2) En bedre forståelse av kronisk vaskulær sykdomsprosess på mekanistiske og biologiske nivåer (viskositet, hemolyse, erytrocyttavledede mikropartikler, inflammatoriske cytokiner og reseptorer). , 3) Identifikasjon av endofenotyper og konstitusjon av DNA-bank for videre genetiske studier.