Teilstudie von CADRE: für Menschen mit extremem Phänotyp: BIOCADRE (BIOCADRE)

Die Sichelzellkrankheit (SCD) ist aufgrund einer einzigartigen Mutation im β-Globin-Gen die häufigste monogenetische Krankheit der Welt. Die meisten Betroffenen leben in Subsahara-Afrika, der natürliche Verlauf der Krankheit in Afrika ist jedoch noch weitgehend unbekannt. SCD tritt normalerweise in der Kindheit auf und ist gekennzeichnet durch die Assoziation einer chronischen hämolytischen Anämie mit Episoden akuter vasookklusiver Ereignisse und fortschreitender Gefäßorganschädigung. SCD ist heute weithin als Gefäßerkrankung mit ausgeprägter endothelialer Dysfunktion anerkannt. Die Hämolyse spielt wahrscheinlich eine Schlüsselrolle, indem sie die Bioverfügbarkeit von NO reduziert, aber andere beteiligte Mechanismen sind nicht vollständig verstanden.

Das Projekt zielt darauf ab, chronische vaskuläre Komplikationen bei SCD besser zu verstehen und insbesondere die verschiedenen Mechanismen im Zusammenhang mit der Hämolyse umfassend zu untersuchen. Dies wird sowohl durch einen epidemiologischen Ansatz als auch durch einen hypothesengetriebenen pathophysiologischen Ansatz angegangen. Einerseits wird eine deskriptive und analytische epidemiologische Studie Cluster klinischer, funktioneller und gewöhnlicher biologischer Phänotypen bei SCD-Patienten isolieren und nach neuen mechanistischen und biologischen Markern suchen, die chronische vaskuläre Komplikationen bei SCD mit SS-Phänotyp vorhersagen. Die Forscher werden insbesondere i) Mikrozirkulationsfunktionen unter Verwendung von peripherer arterieller Tonometrie, ii) Blut- und Plasmaviskositäten, iii) Gehalt an aus Plasmablutzellen stammenden Mikropartikeln, freies Hämoglobin und den Gehalt an freiem Häm von aus Erythrozyten stammenden Mikropartikeln und die Expression von Duffy-Erythrozyten-Antigen untersuchen, der einzigartige erythroide Rezeptor für Chemokine. Andererseits werden die Forscher neue Marker und Modifikatoren der Hämolyse und des Hämstoffwechsels testen und ihre Beziehung zu Entzündungen und vaskulären Phänotypen bewerten. Diese unterschiedlichen Biomarker werden zwischen den ausgewählten Untergruppen von Patienten mit extremem vaskulärem Phänotyp verglichen.

Methoden: Das Projekt umfasst eine transversale Fallkontrollstudie, eingebettet in die CADRE-Kohorte, die kürzlich von Partner 1 und afrikanischen Mitarbeitern aufgebaut wurde. CADRE ist die größte laufende epidemiologische Kohorte mit 4.300 SCD-Patienten und 1.000 Kontrollpersonen in fünf west- und zentralafrikanischen Ländern, in denen bereits verschiedene chronische Komplikationen von SCD registriert wurden. Die vorliegende Studie der zweiten Phase wird in den Zentren von Dakar und Bamako durchgeführt. Die Patientenauswahl wird in der bestehenden Datenbank durchgeführt, um 6 Untergruppen von 40 SS-Patienten mit einer der wichtigsten vaskulären chronischen Komplikationen oder keiner davon zu erhalten, also insgesamt 240 Patienten. Ausgewählte Patienten werden während eines Jahres parallel in den 2 Rekrutierungszentren zurückgerufen. Klinische Phänotypisierung, übliche Biologie, funktionelle mikrovaskuläre Funktionen (periphere arterielle Tonometrie) und Blut-/Plasma-Viskositätsanalysen werden in den afrikanischen Rekrutierungszentren durchgeführt, nachdem Techniker, PhD- und MD-Studenten von den französischen Partnern geschult wurden. Plasmaproben, Mikropartikel und extrazelluläre DNA werden für weitere Analysen in den Labors des Partners aufbereitet und eingefroren. DNA wird für jedes Subjekt gesammelt. Eine Hauptkomponentenanalyse wird Cluster von klinischen Komplikationen, funktionellen und biologischen Markern isolieren und eine multivariate logistische Regression wird die Wirkung dieser Marker auf das Risiko einer Vaskulopathie quantifizieren, mit Anpassung an alle bekannten SCD-modifizierenden Faktoren.

Erwartete Ergebnisse: 1) Die Identifizierung von SCD-Patienten mit hohem Risiko für chronische Gefäßkomplikationen unter Verwendung neuer Biomarker, 2) Ein besseres Verständnis des Prozesses chronischer Gefäßerkrankungen auf mechanistischer und biologischer Ebene (Viskosität, Hämolyse, aus Erythrozyten stammende Mikropartikel, entzündliche Zytokine und Rezeptoren). , 3) Die Identifizierung von Endophänotypen und die Einrichtung einer DNA-Bank für weitere genetische Studien.