Subestudio de CADRE: para Personas con Fenotipo Extremo: BIOCADRE (BIOCADRE)

La enfermedad de células falciformes (ECF) es la enfermedad monogénica más frecuente en el mundo, debido a una mutación única en el gen de la globina β. La mayoría de las personas afectadas viven en el África subsahariana; sin embargo, la historia natural de la enfermedad en África sigue siendo en gran parte desconocida. La SCD generalmente se presenta en la infancia y se caracteriza por la asociación de una anemia hemolítica crónica con episodios de eventos vaso-oclusivos agudos y daño progresivo de órganos vasculares. La SCD es ahora ampliamente reconocida como una enfermedad vascular con marcada disfunción endotelial. La hemólisis probablemente juega un papel clave al reducir la biodisponibilidad del NO, pero otros mecanismos involucrados no se conocen por completo.

El proyecto tiene como objetivo comprender mejor las complicaciones vasculares crónicas de la MSC y, en particular, explorar en profundidad los diferentes mecanismos asociados con la hemólisis. Esto se abordará mediante un enfoque epidemiológico y un enfoque fisiopatológico basado en hipótesis. Por un lado, un estudio epidemiológico descriptivo y analítico permitirá aislar clusters de fenotipos clínicos, funcionales y biológicos habituales en pacientes con EF y buscar nuevos marcadores mecanísticos y biológicos predictivos de complicaciones vasculares crónicas en EF con fenotipo SS. Los investigadores investigarán específicamente i) las funciones de la microcirculación mediante tonometría arterial periférica, ii) las viscosidades de la sangre y el plasma, iii) el nivel de micropartículas derivadas de células sanguíneas plasmáticas, la hemoglobina libre y el contenido de hemo libre de las micropartículas derivadas de los eritrocitos y la expresión del antígeno eritrocitario Duffy, el único receptor eritroide para quimiocinas. Por otro lado, los investigadores probarán nuevos marcadores y modificadores de la hemólisis y el metabolismo del hemo y evaluarán su relación con la inflamación y los fenotipos vasculares. Estos diferentes biomarcadores se compararán entre los subgrupos seleccionados de pacientes con fenotipo vascular extremo.

Métodos: El proyecto consiste en un estudio transversal de casos y controles, anidado en la cohorte CADRE, recientemente construida por Partner 1 y colaboradores africanos. CADRE es la mayor cohorte epidemiológica en curso, que incluye 4300 pacientes con SCD y 1000 controles en cinco países de África occidental y central, en los que ya se han registrado varias complicaciones crónicas de SCD. El presente estudio de segunda fase se llevará a cabo en los centros de Dakar y Bamako. La selección de pacientes se realizará en la base de datos existente para obtener 6 subgrupos de 40 pacientes SS con alguna de las principales complicaciones vasculares crónicas o ninguna, para un total de 240 pacientes. Los pacientes seleccionados serán recordados durante un año en paralelo en los 2 centros de reclutamiento. El fenotipado clínico, la biología habitual, las funciones microvasculares funcionales (tonometría arterial periférica) y los análisis de viscosidad de sangre/plasma se realizarán en los centros de contratación africanos después de la formación de técnicos, doctores y estudiantes de medicina por parte de los socios franceses. Las muestras de plasma, las micropartículas y el ADN extracelular se prepararán y congelarán para su posterior análisis en los laboratorios de los socios. Se recolectará ADN para cada sujeto. Un análisis de componentes principales aislará grupos de complicaciones clínicas, marcadores funcionales y biológicos y una regresión logística multivariable cuantificará el efecto de estos marcadores sobre el riesgo de vasculopatía, con ajuste en todos los factores modificadores de la SCD conocidos.

Resultados esperados: 1) La identificación de pacientes con SCD de alto riesgo de complicaciones vasculares crónicas utilizando nuevos biomarcadores, 2) Una mejor comprensión del proceso de la enfermedad vascular crónica a nivel mecanicista y biológico (viscosidad, hemólisis, micropartículas derivadas de eritrocitos, citoquinas inflamatorias y receptores) , 3) La identificación de endofenotipos y constitución de banco de ADN para posteriores estudios genéticos.