Подисследование CADRE: для людей с экстремальным фенотипом: BIOCADRE (BIOCADRE)

Серповидноклеточная анемия (SCD) является наиболее частым моногенным заболеванием в мире из-за уникальной мутации гена β-глобина. Большинство пораженных людей живут в странах Африки к югу от Сахары, однако естественное течение болезни в Африке остается в значительной степени неизвестным. ВСС обычно проявляется в детстве и характеризуется ассоциацией хронической гемолитической анемии с эпизодами острых вазоокклюзионных явлений и прогрессирующим поражением сосудистых органов. В настоящее время ВСС широко признано сосудистым заболеванием с выраженной эндотелиальной дисфункцией. Гемолиз, вероятно, играет ключевую роль в снижении биодоступности NO, но другие задействованные механизмы до конца не изучены.

Проект направлен на лучшее понимание хронических сосудистых осложнений ВСС и, в частности, на широкое изучение различных механизмов, связанных с гемолизом. Это будет решаться с помощью как эпидемиологического подхода, так и патофизиологического подхода, основанного на гипотезах. С одной стороны, описательное и аналитическое эпидемиологическое исследование позволит выделить кластеры клинических, функциональных и обычных биологических фенотипов у пациентов с ВСС и искать новые механистические и биологические маркеры, предсказывающие хронические сосудистые осложнения при ВСС с фенотипом СС. Исследователи будут специально исследовать i) функции микроциркуляции с использованием тонометрии периферических артерий, ii) вязкость крови и плазмы, iii) уровень микрочастиц, полученных из клеток плазмы крови, свободный гемоглобин и содержание свободного гема в микрочастицах, полученных из эритроцитов, и экспрессию эритроцитарного антигена Даффи, уникальный эритроидный рецептор хемокинов. С другой стороны, исследователи будут тестировать новые маркеры и модификаторы гемолиза и метаболизма гема и оценивать их связь с воспалением и сосудистыми фенотипами. Эти различные биомаркеры будут сравниваться между выбранными подгруппами пациентов с экстремальным сосудистым фенотипом.

Методы: проект включает сквозное исследование случай-контроль, вложенное в когорту CADRE, недавно созданную Партнером 1 и африканскими сотрудниками. CADRE — крупнейшая текущая эпидемиологическая когорта, включающая 4300 пациентов с ВСС и 1000 человек из контрольной группы в пяти странах Западной и Центральной Африки, в которых уже были зарегистрированы различные хронические осложнения ВСС. Нынешнее исследование второго этапа будет проводиться в центрах Дакара и Бамако. Отбор пациентов будет осуществляться в существующей базе данных для получения 6 подгрупп по 40 больных СШ с одним из основных сосудистых хронических осложнений или без них, всего 240 пациентов. Отобранные пациенты будут отозваны в течение одного года параллельно в двух рекрутинговых центрах. Клиническое фенотипирование, обычная биология, функциональные микрососудистые функции (тонометрия периферических артерий) и анализы вязкости крови/плазмы будут проводиться в африканских рекрутинговых центрах после обучения техников, аспирантов и докторов медицинских наук французскими партнерами. Образцы плазмы, микрочастицы и внеклеточная ДНК будут подготовлены и заморожены для дальнейшего анализа в партнерских лабораториях. ДНК будет собрана для каждого субъекта. Анализ основных компонентов позволит выделить кластеры клинических осложнений, функциональных и биологических маркеров, а многомерная логистическая регрессия позволит количественно оценить влияние этих маркеров на риск васкулопатии с поправкой на все известные модифицирующие факторы ВСС.

Ожидаемые результаты: 1) Идентификация пациентов с ВСС высокого риска хронических сосудистых осложнений с использованием новых биомаркеров, 2) Лучшее понимание процесса хронического сосудистого заболевания на механистическом и биологическом уровнях (вязкость, гемолиз, микрочастицы, полученные из эритроцитов, воспалительные цитокины и рецепторы). , 3) Идентификация эндофенотипов и формирование банка ДНК для дальнейших генетических исследований.