Sottostudio di CADRE: per persone con fenotipo estremo: BIOCADRE (BIOCADRE)

L'anemia falciforme (SCD) è la malattia monogenica più frequente al mondo, a causa di una mutazione unica sul gene della β-globina. La maggior parte delle persone colpite vive nell'Africa subsahariana, ma la storia naturale della malattia in Africa rimane in gran parte sconosciuta. La SCD di solito si presenta durante l'infanzia ed è caratterizzata dall'associazione di un'anemia emolitica cronica con episodi di eventi vaso-occlusivi acuti e progressivo danno d'organo vascolare. La SCD è ora ampiamente riconosciuta come una malattia vascolare con marcata disfunzione endoteliale. L'emolisi gioca probabilmente un ruolo chiave riducendo la biodisponibilità di NO, ma altri meccanismi coinvolti non sono completamente compresi.

Il progetto mira a comprendere meglio le complicanze vascolari croniche della SCD e in particolare ad esplorare ampiamente i diversi meccanismi associati all'emolisi. Questo sarà affrontato sia attraverso un approccio epidemiologico che un approccio fisiopatologico basato su ipotesi. Da un lato, uno studio epidemiologico descrittivo e analitico isolerà gruppi di fenotipi clinici, funzionali e biologici abituali nei pazienti con SCD e cercherà nuovi marcatori meccanicistici e biologici predittivi di complicanze vascolari croniche nella SCD con fenotipo SS. Gli investigatori studieranno specificamente i) le funzioni della microcircolazione utilizzando la tonometria arteriosa periferica, ii) le viscosità del sangue e del plasma, iii) il livello di microparticelle derivate dalle cellule del sangue del plasma, l'emoglobina libera e il contenuto di eme libero delle microparticelle derivate dagli eritrociti e l'espressione dell'antigene eritrocitario Duffy, l'unico recettore eritroide per le chemochine. D'altra parte, i ricercatori testeranno nuovi marcatori e modificatori dell'emolisi e del metabolismo dell'eme e valuteranno la loro relazione con l'infiammazione e i fenotipi vascolari. Questi diversi biomarcatori saranno confrontati tra i sottogruppi selezionati di pazienti con fenotipo vascolare estremo.

Metodi: Il progetto prevede uno studio caso controllo trasversale, annidato nella coorte CADRE, recentemente costituita dal Partner 1 e dai collaboratori africani. CADRE è la più grande coorte epidemiologica in corso, che comprende 4.300 pazienti con SCD e 1.000 controlli in cinque paesi dell'Africa occidentale e centrale, in cui sono già state registrate varie complicanze croniche di SCD. Il presente studio di seconda fase sarà condotto nei centri di Dakar e Bamako. La selezione dei pazienti sarà effettuata nel database esistente per ottenere 6 sottogruppi di 40 pazienti SS con una delle principali complicanze croniche vascolari o nessuna di esse, per un totale di 240 pazienti. I pazienti selezionati saranno richiamati per un anno in parallelo nei 2 centri di reclutamento. La fenotipizzazione clinica, la biologia abituale, le funzioni microvascolari funzionali (tonometria arteriosa periferica) e le analisi della viscosità del sangue/plasma saranno eseguite nei centri di reclutamento africani dopo la formazione di tecnici, dottorandi e dottorandi da parte dei partner francesi. Campioni di plasma, microparticelle e DNA extracellulare, saranno preparati e congelati per ulteriori analisi nei laboratori del partner. Il DNA sarà raccolto per ogni soggetto. Un'analisi delle componenti principali isolerà cluster di complicanze cliniche, marcatori funzionali e biologici e una regressione logistica multivariata quantificherà l'effetto di questi marcatori sul rischio di vasculopatia, con aggiustamento su tutti i fattori noti di modifica della SCD.

Risultati attesi: 1) L'identificazione di pazienti con SCD ad alto rischio per complicanze vascolari croniche utilizzando nuovi biomarcatori, 2) Una migliore comprensione del processo della malattia vascolare cronica a livello meccanicistico e biologico (viscosità, emolisi, microparticelle derivate dagli eritrociti, citochine infiammatorie e recettori) , 3) L'identificazione degli endofenotipi e la costituzione della banca del DNA per ulteriori studi genetici.