Delstudie af CADRE: for mennesker med ekstrem fænotype: BIOCADRE (BIOCADRE)

Seglcellesygdom (SCD) er den hyppigste monogene sygdom i verden på grund af en unik mutation på β-globingenet. De fleste berørte individer lever i Afrika syd for Sahara, men den naturlige historie af sygdommen i Afrika forbliver stort set ukendt. SCD viser sig sædvanligvis i barndommen og er karakteriseret ved en sammenhæng mellem kronisk hæmolytisk anæmi med episoder med akutte vaso-okklusive hændelser og progressiv vaskulær organskade. SCD er nu bredt anerkendt som en vaskulær sygdom med markant endotel dysfunktion. Hæmolyse spiller sandsynligvis en nøglerolle ved at reducere NO-biotilgængeligheden, men andre involverede mekanismer er ikke fuldt ud forstået.

Projektet sigter mod en bedre forståelse af SCD kroniske vaskulære komplikationer og især at udforske de forskellige mekanismer forbundet med hæmolyse grundigt. Dette vil blive behandlet gennem både en epidemiologisk tilgang og en hypotese-drevet patofysiologisk tilgang. På den ene side vil en beskrivende og analytisk epidemiologisk undersøgelse isolere klynger af kliniske, funktionelle og sædvanlige biologiske fænotyper hos SCD-patienter og lede efter nye mekanistiske og biologiske markører, der forudsiger kroniske vaskulære komplikationer i SCD med SS-fænotype. Efterforskere vil specifikt undersøge i) mikrocirkulationsfunktioner ved hjælp af perifer arteriel tonometri, ii) blod- og plasmaviskositeter, iii) niveau af plasmablodcelleafledte mikropartikler, frit hæmoglobin og indholdet af fri hæm i erytrocyt-afledte mikropartikler og ekspression af Duffy erytrocytantigen, den unikke erythroidreceptor for kemokiner. På den anden side vil efterforskere teste nye markører og modifikatorer af hæmolyse og hæmmetabolisme og vurdere deres forhold til inflammation og vaskulære fænotyper. Disse forskellige biomarkører vil blive sammenlignet mellem de udvalgte undergrupper af patienter med ekstrem vaskulær fænotype.

Metoder: Projektet involverer et tværgående case-kontrolstudie, indlejret i CADRE-kohorten, for nylig bygget op af Partner 1 og afrikanske samarbejdspartnere. CADRE er den største igangværende epidemiologiske kohorte, inklusive 4.300 SCD-patienter og 1.000 kontroller i fem vest- og centralafrikanske lande, hvor forskellige kroniske komplikationer af SCD allerede er blevet registreret. Den nuværende anden fase undersøgelse vil blive udført i centrene i Dakar og Bamako. Patientudvælgelsen vil blive udført i den eksisterende database for at opnå 6 undergrupper af 40 SS-patienter med en af ​​de vigtigste vaskulære kroniske komplikationer eller ingen af ​​dem, for i alt 240 patienter. Udvalgte patienter vil blive tilbagekaldt i løbet af et år parallelt i de 2 rekrutteringscentre. Klinisk fænotypning, sædvanlig biologi, funktionelle mikrovaskulære funktioner (perifer arteriel tonometri) og blod-/plasmaviskositetsanalyser vil blive udført i de afrikanske rekrutteringscentre efter uddannelse af teknikere, ph.d.- og MD-studerende af de franske partnere. Plasmaprøver, mikropartikler og ekstracellulært DNA vil blive klargjort og frosset til yderligere analyser i partnerens laboratorier. Der vil blive indsamlet DNA for hvert emne. En hovedkomponentanalyse vil isolere klynger af kliniske komplikationer, funktionelle og biologiske markører, og en multivariat logistisk regression vil kvantificere effekten af ​​disse markører på risikoen for vaskulopati, med justering på alle kendte SCD-modificerende faktorer.

Forventede resultater: 1) Identifikation af højrisiko SCD-patienter for kroniske vaskulære komplikationer ved hjælp af nye biomarkører, 2) En bedre forståelse af kronisk vaskulær sygdomsproces på de mekanistiske og biologiske (viskositet, hæmolyse, erytrocyt-afledte mikropartikler, inflammatoriske cytokiner og receptorer) niveauer , 3) Identifikation af endofænotyper og opbygning af DNA-bank til yderligere genetiske undersøgelser.