Podbadanie CADRE: dla osób z fenotypem Extreme: BIOCADRE (BIOCADRE)

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCD) jest najczęstszą chorobą monogenową na świecie, spowodowaną unikalną mutacją genu β-globiny. Większość dotkniętych chorobą osób żyje w Afryce Subsaharyjskiej, jednak naturalna historia choroby w Afryce pozostaje w dużej mierze nieznana. SCD zwykle pojawia się w dzieciństwie i charakteryzuje się współwystępowaniem przewlekłej niedokrwistości hemolitycznej z epizodami ostrych epizodów zarostu naczyń i postępującym uszkodzeniem narządów naczyniowych. SCD jest obecnie powszechnie uznawana za chorobę naczyniową z wyraźną dysfunkcją śródbłonka. Hemoliza prawdopodobnie odgrywa kluczową rolę w zmniejszaniu biodostępności NO, ale inne zaangażowane mechanizmy nie są w pełni poznane.

Projekt ma na celu lepsze zrozumienie przewlekłych powikłań naczyniowych SCD, aw szczególności dogłębne zbadanie różnych mechanizmów związanych z hemolizą. Zostanie to rozwiązane zarówno poprzez podejście epidemiologiczne, jak i podejście patofizjologiczne oparte na hipotezach. Z jednej strony opisowe i analityczne badanie epidemiologiczne wyizoluje skupiska fenotypów klinicznych, czynnościowych i zwykłych biologicznych u pacjentów z SCD i poszuka nowych mechanistycznych i biologicznych markerów predykcyjnych przewlekłych powikłań naczyniowych w SCD z fenotypem SS. Badacze będą szczegółowo badać i) funkcje mikrokrążenia za pomocą tonometrii tętnic obwodowych, ii) lepkość krwi i osocza, iii) poziom mikrocząsteczek pochodzących z krwinek osocza, wolnej hemoglobiny i zawartość wolnego hemu w mikrocząsteczkach pochodzących z erytrocytów oraz ekspresję antygenu erytrocytów Duffy'ego, unikalny receptor erytroidalny dla chemokin. Z drugiej strony badacze przetestują nowe markery i modyfikatory hemolizy i metabolizmu hemu oraz ocenią ich związek ze stanem zapalnym i fenotypami naczyniowymi. Te różne biomarkery zostaną porównane między wybranymi podgrupami pacjentów ze skrajnym fenotypem naczyniowym.

Metody: Projekt obejmuje przekrojowe badanie kliniczno-kontrolne, zagnieżdżone w kohorcie CADRE, utworzonej niedawno przez Partnera 1 i afrykańskich współpracowników. CADRE to największa obecnie kohorta epidemiologiczna, obejmująca 4300 pacjentów z SCD i 1000 osób z grupy kontrolnej w pięciu krajach Afryki Zachodniej i Środkowej, w których zarejestrowano już różne przewlekłe powikłania SCD. Obecna druga faza badania zostanie przeprowadzona w ośrodkach w Dakarze i Bamako. Selekcja pacjentów zostanie przeprowadzona w istniejącej bazie danych w celu uzyskania 6 podgrup po 40 pacjentów z SS z jednym z głównych przewlekłych powikłań naczyniowych lub bez żadnego z nich, w sumie 240 pacjentów. Wybrani pacjenci zostaną przywołani w ciągu jednego roku równolegle w 2 ośrodkach rekrutacyjnych. Fenotypowanie kliniczne, zwykła biologia, czynnościowe funkcje mikronaczyniowe (tonometria tętnic obwodowych) oraz analizy lepkości krwi/osocza zostaną przeprowadzone w afrykańskich ośrodkach rekrutacyjnych po przeszkoleniu techników, doktorantów i doktorantów przez francuskich partnerów. Próbki osocza, mikrocząsteczki i pozakomórkowe DNA zostaną przygotowane i zamrożone do dalszych analiz w laboratoriach partnera. DNA zostanie zebrane dla każdego pacjenta. Analiza głównych składowych wyizoluje skupiska powikłań klinicznych, markerów czynnościowych i biologicznych, a wieloczynnikowa regresja logistyczna określi ilościowo wpływ tych markerów na ryzyko waskulopatii, z dostosowaniem do wszystkich znanych czynników modyfikujących SCD.

Oczekiwane wyniki: 1) Identyfikacja pacjentów z SCD wysokiego ryzyka przewlekłych powikłań naczyniowych przy użyciu nowych biomarkerów, 2) Lepsze zrozumienie procesu przewlekłej choroby naczyniowej na poziomie mechanistycznym i biologicznym (lepkość, hemoliza, mikrocząsteczki pochodzenia erytrocytów, cytokiny zapalne i receptory) , 3) Identyfikacja endofenotypów i utworzenie banku DNA do dalszych badań genetycznych.