Sous-étude de CADRE : pour les personnes ayant un phénotype extrême : BIOCADRE (BIOCADRE)

La drépanocytose (SCD) est la maladie monogénique la plus fréquente dans le monde, due à une mutation unique sur le gène de la β-globine. La plupart des personnes touchées vivent en Afrique subsaharienne, mais l'histoire naturelle de la maladie en Afrique reste largement inconnue. La SCD se présente généralement dans l'enfance et se caractérise par l'association d'une anémie hémolytique chronique avec des épisodes d'événements vaso-occlusifs aigus et des lésions progressives des organes vasculaires. La drépanocytose est maintenant largement reconnue comme une maladie vasculaire avec un dysfonctionnement endothélial marqué. L'hémolyse joue probablement un rôle clé en réduisant la biodisponibilité du NO, mais d'autres mécanismes impliqués ne sont pas entièrement compris.

Le projet vise à mieux comprendre les complications vasculaires chroniques de la SCD et en particulier à explorer de manière approfondie les différents mécanismes associés à l'hémolyse. Ceci sera abordé à la fois par une approche épidémiologique et une approche physiopathologique basée sur des hypothèses. D'une part, une étude épidémiologique descriptive et analytique permettra d'isoler des clusters de phénotypes cliniques, fonctionnels et biologiques usuels chez les patients atteints de SCD et de rechercher de nouveaux marqueurs mécanistes et biologiques prédictifs des complications vasculaires chroniques dans les SCD de phénotype SS. Les chercheurs étudieront spécifiquement i) les fonctions de la microcirculation à l'aide de la tonométrie artérielle périphérique, ii) les viscosités du sang et du plasma, iii) le niveau de microparticules dérivées des cellules sanguines plasmatiques, l'hémoglobine libre et la teneur en hème libre des microparticules dérivées des érythrocytes et l'expression de l'antigène érythrocytaire Duffy, le récepteur érythroïde unique pour les chimiokines. D'autre part, les chercheurs testeront de nouveaux marqueurs et modificateurs de l'hémolyse et du métabolisme de l'hème et évalueront leur relation avec l'inflammation et les phénotypes vasculaires. Ces différents biomarqueurs seront comparés entre les sous-groupes sélectionnés de patients présentant un phénotype vasculaire extrême.

Méthodes : Le projet consiste en une étude cas-témoin transversale, imbriquée dans la cohorte CADRE, récemment constituée par le Partenaire 1 et des collaborateurs africains. CADRE est la plus grande cohorte épidémiologique en cours, comprenant 4 300 patients atteints de SCD et 1 000 témoins dans cinq pays d'Afrique de l'Ouest et du Centre, dans lesquels diverses complications chroniques de la SCD ont déjà été enregistrées. La présente étude de deuxième phase sera menée dans les centres de Dakar et de Bamako. La sélection des patients sera effectuée dans la base de données existante pour obtenir 6 sous-groupes de 40 patients SS avec l'une des principales complications vasculaires chroniques ou aucune d'entre elles, pour un total de 240 patients. Les patients sélectionnés seront rappelés pendant un an en parallèle dans les 2 centres de recrutement. Le phénotypage clinique, la biologie usuelle, les fonctions microvasculaires fonctionnelles (tonométrie artérielle périphérique) et les analyses de viscosités sang/plasma seront réalisées dans les centres de recrutement africains après formation des techniciens, doctorants et doctorants par les partenaires français. Des échantillons de plasma, microparticules et ADN extracellulaire, seront préparés et congelés pour des analyses ultérieures dans les laboratoires du partenaire. L'ADN sera prélevé pour chaque sujet. Une analyse en composantes principales isolera des clusters de complications cliniques, des marqueurs fonctionnels et biologiques et une régression logistique multivariée quantifiera l'effet de ces marqueurs sur le risque de vasculopathie, avec ajustement sur tous les facteurs modificateurs connus de SCD.

Résultats attendus : 1) L'identification des patients atteints de SCD à haut risque de complications vasculaires chroniques à l'aide de nouveaux biomarqueurs, 2) Une meilleure compréhension du processus de la maladie vasculaire chronique aux niveaux mécaniste et biologique (viscosité, hémolyse, microparticules dérivées des érythrocytes, cytokines et récepteurs inflammatoires) , 3) L'identification d'endophénotypes et la constitution d'une banque d'ADN pour des études génétiques ultérieures.