Niraparibin farmakokineettinen ja turvallisuustutkimus normaaleilla tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

Diagnoosi ja sisällyttämiskriteerit:

Kaikki potilaat:

Kaikkien seuraavien vaatimusten on täytyttävä voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

1. Potilas, mies tai nainen, on vähintään 18-vuotias.
2. Potilaalla on diagnoosi edennyt kiinteä pahanlaatuinen kasvain, joka on epäonnistunut standardihoidossa tai johon normaalihoito ei todennäköisesti tuota merkittävää hyötyä, tai potilas on kieltäytynyt tavanomaisesta hoidosta.
3. Potilaalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1.
4. Potilas pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä.

5. Naispotilaalla, jos hän on hedelmällisessä iässä, on negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen ottamista ja hän suostuu pidättymään toiminnoista, jotka voivat johtaa raskauteen rekisteröinnistä 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen tai - synnytyspotentiaali. Lapsettomuus määritellään seuraavasti (muista kuin lääketieteellisistä syistä):

   • ≥45-vuotias ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen.
   • Amenorreaa alle 2 vuotta ilman kohdunpoistoa Kohdunpoiston, molemminpuolisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen.

   Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on vakiintunut ja suositeltu ehkäisymenetelmä potilaalle.

6. Miespotilas suostuu käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää alkaen ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
7. Potilas pystyy ymmärtämään tutkimusmenettelyt ja suostuu osallistumaan tutkimukseen antamalla kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.

Potilaat, joilla on normaali maksan toiminta (ryhmä 1):

Potilaiden, jotka on tutkittu normaalin maksan toimintaryhmän osalta, on täytettävä seuraavat lisäkriteerit, jotta he voivat ilmoittautua mukaan:

1. Potilaalla ei ole aiemmin ollut maksan vajaatoimintaa.

2. Potilaan maksan toimintatestin (LFT) tulokset ovat normaalialueella:

   • Kokonaisbilirubiini ≤ ULN
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ ULN.
   • INR ≤ 1,5 X ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa ja INR on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan.

3. Potilaalla on riittävä hematologinen ja munuaisten toiminta, kuten alla on määritelty:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/µL
   • Verihiutaleet ≥100 000/µL
   • Hemoglobiini ≥9 g/dl
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault -yhtälöä.

Potilaat, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (ryhmä 2):

Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden on täytettävä seuraavat lisäkriteerit, jotta he voivat tulla mukaan:

1. Potilaalla on vakaa, kohtalainen maksan vajaatoiminta, joka määritellään seuraavasti:

   • BILI: >1,5 × 3 × ULN, vähintään 2 viikkoa ennen päivää 1
   • AST: Mikä tahansa arvo
   • INR on alle 1,8, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa ja INR on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella.

2. Potilaalla on alla määritelty hematologinen ja munuaisten toiminta:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/µL
   • Verihiutaleet ≥75 000/µL
   • Hemoglobiini ≥8 g/dl
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault -yhtälöä.
3. Tutkija pitää potilaan maksasairautta stabiilina

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat eivät ole oikeutettuja tutkimukseen, jos jokin seuraavista ehdoista täyttyy:

Kaikki potilaat:

1. Potilaalle on tehty palliatiivista sädehoitoa viikon sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta, ja se käsittää > 20 % luuytimestä.
2. Potilas aloittaa kemoterapian 3 viikon sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta.
3. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys niraparibin aineosille tai apuaineille
4. Potilaat, jotka ovat saaneet pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä 2 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, eivät ole kelvollisia.
5. Potilaalla on jatkuva kemoterapiaan liittyvä aste 2 tai suurempi toksisuus, paitsi neuropatia, hiustenlähtö tai väsymys.
6. Potilaalla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivo- tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä.
7. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 3 viikon kuluessa tutkimuksen aloittamisesta tai potilas ei ole toipunut minkään suuren leikkauksen vaikutuksista.
8. Potilasta pidetään huonona lääketieteellisenä riskinä vakavan, hallitsemattoman sairauden (muu kuin maksan vajaatoiminta) tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi.
9. Potilas on saanut verensiirron (verihiutaleita tai punasoluja) 3 viikon kuluessa niraparibin saamisesta.
10. Potilas on raskaana, imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

11. Potilaalla on tunnettu myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelooinen leukemia (AML).

    HUOMAA: Poissulkemiskriteerit 12–16 koskevat potilaita, jotka osallistuvat tutkimuksen PK-vaiheeseen.

12. Potilas saa parhaillaan tai ei voi pidättäytyä ottamasta 4 vuorokautta ennen annosta viimeiseen PK-verinäytteeseen asti jotakin seuraavista sytokromi (CYP) 1A2 substraateista: alosetroni, duloksetiini, melatoniini, ramelteoni, takriini, titsanidiini, ja teofylliini.
13. Potilas ei pysty pidättäytymään greipin tai greippimehun nauttimisesta 4 päivän kuluessa ensimmäisestä niraparibin annosta, kunnes viimeinen PK-näytteenotto.
14. Potilas saa parhaillaan tai ei voi pidättäytyä ottamasta 4 päivää ennen annosta viimeiseen PK-verenottoon asti jotakin seuraavista P-glykoproteiinin (P-gp) estäjistä: amiodaroni, atsitromysiini, kaptopriili, karvediloli, klaritromysiini, konivaptaani, syklosporiini, diltiatseemi, dronedaroni, erytromysiini, felodipiini, itrakonatsoli, ketokonatsoli, lopinaviiri ja ritonaviiri, kversetiini, kinidiini, ranolatsiini, tikagrelori ja verapamiili.
15. Potilas ottaa protonipumpun estäjiä, antasideja tai histamiini 2 (H2) -salpaajia 48 tunnin sisällä ennen niraparibin antamista ja/tai 6 tunnin sisällä niraparibin annon jälkeen.
16. Potilaalla on ruokatorven maha-suolikanavan sairaus tai resektio, joka todennäköisesti häiritsee niraparibin imeytymistä.

Potilaat, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (ryhmä 2):

Potilaat, jotka on seulottu kohtalaisen maksan vajaatoiminnan ryhmän varalta ja jotka täyttävät jonkin seuraavista lisäkriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Potilaalla on hepaattinen enkefalopatia, vaikea portaalihypertensio ja/tai portosysteeminen shuntti.
2. Potilaan maksan toiminta vaihtelee tai heikkenee nopeasti, kuten tutkija on määrittänyt seulontajakson aikana.
3. Potilaalla on akuutti maksasairaus, joka johtuu lääkemyrkytyksestä tai infektiosta.
4. Potilaalla on sapen tukos tai muu maksan vajaatoiminta, joka ei liity parenkymaaliseen häiriöön ja/tai maksasairauteen.
5. Potilaalla on ruokatorven suonikohjuvuotoa viimeisen 2 kuukauden aikana.
6. Potilas saa antikoagulanttihoitoa varfariinilla tai vastaavilla kumariineilla.
7. Potilaalla on ollut maksansiirto, systeeminen lupus erythematosus tai maksakooma.