Estudio de farmacocinética y seguridad de niraparib en pacientes con insuficiencia hepática normal o moderada

Criterios de inclusión:

Diagnóstico y Criterios de Inclusión:

Todos los pacientes:

Para ser considerado elegible para participar en este estudio, se deben cumplir todos los siguientes requisitos:

1. El paciente, hombre o mujer, tiene al menos 18 años de edad.
2. El paciente tiene un diagnóstico de malignidad sólida avanzada que ha fallado con la terapia estándar o para la cual la terapia estándar probablemente no proporcione un beneficio significativo, o el paciente ha rechazado la terapia estándar.
3. El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.
4. El paciente puede tomar medicamentos orales.

5. La paciente, si está en edad fértil, tiene una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a tomar el fármaco del estudio y acepta abstenerse de actividades que podrían resultar en un embarazo desde la inscripción hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, o ser de no -potencial de procrear. La posibilidad de no tener hijos se define como (por razones distintas a las médicas):

   • ≥45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante > 1 año.
   • Amenorreica durante < 2 años sin histerectomía Post histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas.

   Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.

6. El paciente masculino acepta usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
7. El paciente es capaz de comprender los procedimientos del estudio y acepta participar en el estudio proporcionando su consentimiento informado por escrito.

Pacientes con función hepática normal (Grupo 1):

Los pacientes evaluados para el grupo de función hepática normal deben cumplir con los siguientes criterios adicionales para ser elegibles para la inscripción:

1. El paciente no tiene antecedentes de insuficiencia hepática.

2. El paciente tiene resultados de la prueba de función hepática (LFT) dentro del rango normal:

   • Bilirrubina total ≤ LSN
   • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ LSN.
   • INR ≤1.5 X ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante y el INR esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

3. El paciente tiene una función hematológica y renal adecuada como se define a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µL
   • Plaquetas ≥100.000/µL
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o un aclaramiento de creatinina calculado ≥60 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.

Pacientes con insuficiencia hepática moderada (Grupo 2):

Los pacientes evaluados para el grupo de insuficiencia hepática moderada deben cumplir con los siguientes criterios adicionales para ser elegibles para la inscripción:

1. El paciente tiene insuficiencia hepática moderada estable, definida como:

   • BILI: >1,5 × a 3 × ULN, durante al menos 2 semanas antes del día 1
   • AST: Cualquier valor
   • INR inferior a 1,8 a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante y el INR esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

2. El paciente tiene función hematológica y renal como se define a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/µL
   • Plaquetas ≥75.000/µL
   • Hemoglobina ≥8 g/dL
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o un aclaramiento de creatinina calculado ≥60 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.
3. El investigador considera que la enfermedad hepática del paciente es estable.

Criterios de exclusión:

Los pacientes no serán elegibles para participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

Todos los pacientes:

1. El paciente se ha sometido a radioterapia paliativa dentro de la semana posterior a la administración del fármaco del estudio, que abarca >20 % de la médula ósea.
2. El paciente comienza la quimioterapia dentro de las 3 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio.
3. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a los componentes de niraparib o excipientes
4. Los pacientes que recibieron factores estimulantes de colonias dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio no son elegibles.
5. El paciente presenta toxicidad persistente de grado 2 o mayor asociada a la quimioterapia, excepto por neuropatía, alopecia o fatiga.
6. El paciente tiene metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas no controladas.
7. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del estudio o el paciente no se ha recuperado de los efectos de ninguna cirugía mayor.
8. El paciente se considera un riesgo médico alto debido a un trastorno médico grave no controlado (que no sea insuficiencia hepática) o una infección activa no controlada.
9. El paciente ha recibido una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) dentro de las 3 semanas de haber recibido niraparib.
10. La paciente está embarazada, amamantando o esperando concebir mientras recibe el tratamiento del estudio o durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

11. El paciente tiene antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).

    NOTA: Los Criterios de exclusión 12-16 se aplican a los pacientes que participan en la fase PK del estudio.

12. El paciente está recibiendo actualmente, o no puede abstenerse de tomar desde 4 días antes de la dosis hasta el momento de la última extracción de sangre PK, cualquiera de los siguientes sustratos de citocromo (CYP) 1A2: alosetrón, duloxetina, melatonina, ramelteón, tacrina, tizanidina, y teofilina.
13. El paciente no puede abstenerse de tomar toronja o jugo de toronja dentro de los 4 días posteriores a la primera administración de niraparib hasta la recolección final de la muestra farmacocinética.
14. El paciente está recibiendo actualmente, o no puede abstenerse de tomar desde 4 días antes de la dosificación hasta la última extracción de sangre PK, cualquiera de los siguientes inhibidores de la glicoproteína P (P-gp): amiodarona, azitromicina, captopril, carvedilol, claritromicina, conivaptán, ciclosporina, diltiazem, dronedarona, eritromicina, felodipino, itraconazol, ketoconazol, lopinavir y ritonavir, quercetina, quinidina, ranolazina, ticagrelor y verapamilo.
15. El paciente está tomando inhibidores de la bomba de protones, antiácidos o bloqueadores de histamina 2 (H2) dentro de las 48 horas anteriores a la administración de niraparib y/o dentro de las 6 horas posteriores a la administración de niraparib.
16. El paciente tiene una enfermedad o resección del esófago gastrointestinal que probablemente interfiera con la absorción de niraparib.

Pacientes con insuficiencia hepática moderada (Grupo 2):

Los pacientes examinados para el grupo de insuficiencia hepática moderada que cumplan cualquiera de los siguientes criterios adicionales serán excluidos del estudio:

1. El paciente tiene encefalopatía hepática, hipertensión portal grave y/o derivación portosistémica.
2. El paciente tiene una función hepática fluctuante o que se deteriora rápidamente según lo determine el investigador dentro del período de selección.
3. El paciente tiene una enfermedad hepática aguda causada por la toxicidad de un fármaco o por una infección.
4. El paciente tiene obstrucción biliar u otras causas de insuficiencia hepática no relacionadas con el trastorno del parénquima y/o enfermedad del hígado.
5. El paciente tiene sangrado por várices esofágicas en los últimos 2 meses.
6. El paciente está recibiendo terapia anticoagulante con warfarina o cumarinas relacionadas.
7. El paciente tiene antecedentes de trasplante hepático, lupus eritematoso sistémico o coma hepático.