Farmakokinetisk og sikkerhetsstudie av Niraparib med pasienter med normal eller moderat leversvikt

Inklusjonskriterier:

Diagnose og inkluderingskriterier:

Alle pasienter:

For å bli vurdert som kvalifisert til å delta i denne studien, må alle følgende krav være oppfylt:

1. Pasienten, mann eller kvinne, er minst 18 år gammel.
2. Pasienten har en diagnose av avansert solid malignitet som har sviktet standardbehandling eller som standardbehandling sannsynligvis ikke vil gi meningsfull nytte for, eller pasienten har nektet standardbehandling.
3. Pasienten har en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.
4. Pasienten er i stand til å ta orale medisiner.

5. Kvinnelige pasienter, hvis de er i fertil alder, har en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før studiemedikamentet tas og samtykker i å avstå fra aktiviteter som kan resultere i graviditet fra registrering til 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen, eller være av ikke- - fruktbarhet. Ikke-fertil alder er definert som (av andre enn medisinske årsaker):

   • ≥45 år og har ikke hatt mens på > 1 år.
   • Amenoreisk i < 2 år uten hysterektomi Post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering.

   Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten.

6. Mannlige pasienter godtar å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studiebehandlingen til 120 dager etter den siste dosen av studiebehandlingen.
7. Pasienten er i stand til å forstå studieprosedyrene og godtar å delta i studien ved å gi skriftlig informert samtykke.

Pasienter med normal leverfunksjon (gruppe 1):

Pasienter som screenes for normal leverfunksjonsgruppe må oppfylle følgende tilleggskriterier for å være kvalifisert for registrering:

1. Pasienten har ingen historie med nedsatt leverfunksjon.

2. Pasienten har leverfunksjonstest (LFT) resultater innenfor normalområdet:

   • Totalt bilirubin ≤ ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ ULN.
   • INR ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling og INR er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

3. Pasienten har tilstrekkelig hematologisk funksjon og nyrefunksjon som definert nedenfor:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/µL
   • Blodplater ≥100 000/µL
   • Hemoglobin ≥9 g/dL
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller en beregnet kreatininclearance ≥60 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen.

Pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (gruppe 2):

Pasienter som screenes for gruppen med moderat nedsatt leverfunksjon må oppfylle følgende tilleggskriterier for å være kvalifisert for registrering:

1. Pasienten har stabil, moderat nedsatt leverfunksjon, definert som:

   • BILI: >1,5 × til 3 × ULN, i minst 2 uker før dag 1
   • AST: Enhver verdi
   • INR mindre enn 1,8 med mindre pasienten får antikoagulantbehandling og INR er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

2. Pasienten har hematologisk og nyrefunksjon som definert nedenfor:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥1000/µL
   • Blodplater ≥75 000/µL
   • Hemoglobin ≥8 g/dL
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller en beregnet kreatininclearance ≥60 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen.
3. Pasientens leversykdom anses som stabil av etterforskeren

Kriterier for ekskludering:

Pasienter vil ikke være kvalifisert for studieopptak hvis noen av følgende kriterier er oppfylt:

Alle pasienter:

1. Pasienten har gjennomgått palliativ strålebehandling innen 1 uke etter administrering av studiemedikamentet, omfattende >20 % av benmargen.
2. Pasienten starter kjemoterapi innen 3 uker etter administrering av studiemedisin.
3. Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor komponentene i niraparib eller hjelpestoffer
4. Pasienter som fikk kolonistimulerende faktorer innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen er ikke kvalifisert.
5. Pasienten har vedvarende kjemoterapi assosiert med grad 2 eller høyere toksisitet bortsett fra nevropati, alopecia eller tretthet.
6. Pasienten har symptomatiske ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
7. Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 3 uker etter oppstart av studien, eller pasienten har ikke kommet seg etter noen virkninger av noen større operasjon.
8. Pasienten anses som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse (annet enn nedsatt leverfunksjon) eller aktiv, ukontrollert infeksjon.
9. Pasienten har mottatt en transfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) innen 3 uker etter å ha mottatt niraparib.
10. Pasienten er gravid, ammer eller forventer å bli gravid mens han får studiebehandling eller i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

11. Pasienten har en kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML).

    MERK: Eksklusjonskriterier 12-16 gjelder pasienter som deltar i PK-fasen av studien.

12. Pasienten mottar for øyeblikket, eller kan ikke avstå fra å ta fra 4 dager før dosering til tidspunktet for siste PK-blodprøvetaking, noen av følgende cytokrom (CYP) 1A2-substrater: alosetron, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, og teofyllin.
13. Pasienten er ikke i stand til å avstå fra inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice innen 4 dager etter første administrasjon av niraparib frem til den endelige PK-prøven.
14. Pasienten mottar for øyeblikket, eller kan ikke avstå fra å ta fra 4 dager før dosering til siste PK-blodprøvetaking, noen av følgende P-glykoprotein (P-gp)-hemmere: amiodaron, azitromycin, kaptopril, karvedilol, klaritromycin, konivaptan, ciklosporin, diltiazem, dronedaron, erytromycin, felodipin, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir og ritonavir, quercetin, kinidin, ranolazin, ticagrelor og verapamil.
15. Pasienten tar protonpumpehemmere, antacida eller histamin 2 (H2)-blokkere innen 48 timer før niraparib-administrasjon og/eller innen 6 timer etter niraparib-administrasjon.
16. Pasienten har esophagogastrointestinal sykdom eller reseksjon som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av niraparib.

Pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (gruppe 2):

Pasienter som er screenet for gruppen med moderat nedsatt leverfunksjon som oppfyller noen av følgende tilleggskriterier, vil bli ekskludert fra studien:

1. Pasienten har hepatisk encefalopati, alvorlig portal hypertensjon og/eller portosystemisk shunt.
2. Pasienten har fluktuerende eller raskt svekket leverfunksjon som bestemt av utrederen i løpet av screeningsperioden.
3. Pasienten har akutt leversykdom forårsaket av legemiddeltoksisitet eller infeksjon.
4. Pasienten har biliær obstruksjon eller andre årsaker til nedsatt leverfunksjon som ikke er relatert til parenkymal lidelse og/eller leversykdom.
5. Pasienten har esophageal variceal blødning i løpet av de siste 2 månedene.
6. Pasienten får antikoagulantbehandling med warfarin eller relaterte kumariner.
7. Pasienten har tidligere hatt levertransplantasjon, systemisk lupus erythematosus eller hepatisk koma.