Исследование фармакокинетики и безопасности нирапариба у пациентов с нормальной или умеренной печеночной недостаточностью

Критерии включения:

Диагноз и критерии включения:

Все пациенты:

Чтобы считаться имеющим право на участие в этом исследовании, должны быть выполнены все следующие требования:

1. Пациенту, мужчине или женщине, не менее 18 лет.
2. У пациента диагностировано прогрессирующее солидное злокачественное новообразование, при котором стандартная терапия оказалась неэффективной или стандартная терапия вряд ли принесет значимую пользу, или пациент отказался от стандартной терапии.
3. Пациент имеет статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
4. Пациент может принимать пероральные препараты.

5. Пациентка, способная к деторождению, имеет отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до приема исследуемого препарата и соглашается воздерживаться от деятельности, которая может привести к беременности, с момента включения в исследование в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата или не -детородный потенциал. Недетородный потенциал определяется как (помимо медицинских причин):

   • Возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 1 года.
   • Аменорея в течение < 2 лет без гистерэктомии После гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб.

   Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.

6. Пациент мужского пола соглашается использовать адекватный метод контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
7. Пациент способен понять процедуры исследования и соглашается участвовать в исследовании, предоставив письменное информированное согласие.

Пациенты с нормальной функцией печени (1-я группа):

Пациенты, прошедшие скрининг на группу с нормальной функцией печени, должны соответствовать следующим дополнительным критериям, чтобы иметь право на участие:

1. У пациента нет в анамнезе печеночной недостаточности.

2. У пациента результаты функционального теста печени (LFT) в пределах нормы:

   • Общий билирубин ≤ ВГН
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ ВГН.
   • МНО ≤1,5 ​​X ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию и МНО не находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

3. Пациент имеет адекватную гематологическую и почечную функцию, как определено ниже:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
   • Тромбоциты ≥100 000/мкл
   • Гемоглобин ≥9 г/дл
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью (2-я группа):

Пациенты, прошедшие скрининг на группу умеренной печеночной недостаточности, должны соответствовать следующим дополнительным критериям, чтобы иметь право на регистрацию:

1. У пациента стабильная умеренная печеночная недостаточность, определяемая как:

   • БИЛИ: >1,5 × до 3 × ВГН в течение как минимум 2 недель до 1-го дня.
   • АСТ: любое значение
   • МНО менее 1,8, за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию и МНО находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

2. Пациент имеет гематологическую и почечную функцию, как определено ниже:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
   • Тромбоциты ≥75 000/мкл
   • Гемоглобин ≥8 г/дл
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
3. Заболевание печени пациента оценивается исследователем как стабильное.

Критерии исключения:

Пациенты не будут допущены к участию в исследовании, если они соответствуют любому из следующих критериев:

Все пациенты:

1. Пациент прошел паллиативную лучевую терапию в течение 1 недели после введения исследуемого препарата, охватившую >20% костного мозга.
2. Пациент начинает химиотерапию в течение 3 недель после введения исследуемого препарата.
3. Пациент имеет известную гиперчувствительность к компонентам нирапариба или вспомогательным веществам.
4. Пациенты, получившие колониестимулирующие факторы в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, не имеют права на участие.
5. Пациент имеет стойкую связанную с химиотерапией токсичность 2 степени или выше, за исключением невропатии, алопеции или усталости.
6. У пациента имеются симптоматические неконтролируемые метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы.
7. Пациент перенес серьезную операцию в течение 3 недель после начала исследования или пациент не оправился от каких-либо последствий какой-либо серьезной операции.
8. Пациент считается с низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства (кроме печеночной недостаточности) или активной неконтролируемой инфекции.
9. Пациент получил переливание (тромбоциты или эритроциты) в течение 3 недель после приема нирапариба.
10. Пациентка беременна, кормит грудью или ожидает зачатия ребенка во время приема исследуемого препарата или в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

11. У пациента в анамнезе миелодиспластический синдром (МДС) или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

    ПРИМЕЧАНИЕ. Критерии исключения 12-16 применяются к пациентам, участвующим в фармакокинетической фазе исследования.

12. В настоящее время пациент получает или не может воздержаться от приема за 4 дня до приема дозы и до времени последнего забора крови для фармакокинетики любого из следующих субстратов цитохрома (CYP) 1A2: алосетрон, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, такрин, тизанидин, и теофиллин.
13. Пациент не может воздерживаться от любого приема грейпфрута или грейпфрутового сока в течение 4 дней после первого введения нирапариба до окончательного сбора проб фармакокинетики.
14. В настоящее время пациент получает или не может воздержаться от приема за 4 дня до приема дозы до последнего забора крови для ПК любого из следующих ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp): амиодарон, азитромицин, каптоприл, карведилол, кларитромицин, кониваптан, циклоспорин, дилтиазем, дронедарон, эритромицин, фелодипин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир и ритонавир, кверцетин, хинидин, ранолазин, тикагрелор и верапамил.
15. Пациент принимает ингибиторы протонной помпы, антациды или блокаторы гистамина 2 (H2) в течение 48 часов до введения нирапариба и/или в течение 6 часов после введения нирапариба.
16. У пациента имеется заболевание желудочно-кишечного тракта или резекция пищевода, которые могут препятствовать всасыванию нирапариба.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью (2-я группа):

Пациенты, прошедшие скрининг на группу умеренной печеночной недостаточности, которые соответствуют любому из следующих дополнительных критериев, будут исключены из исследования:

1. У пациента печеночная энцефалопатия, тяжелая портальная гипертензия и/или порто-системный шунт.
2. У пациента колеблется или быстро ухудшается функция печени, как это определено исследователем в течение периода скрининга.
3. У пациента острое заболевание печени, вызванное токсичностью лекарств или инфекцией.
4. У пациента имеется билиарная обструкция или другие причины печеночной недостаточности, не связанные с паренхиматозным расстройством и/или заболеванием печени.
5. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода в течение последних 2 мес.
6. Пациент получает антикоагулянтную терапию варфарином или родственными кумаринами.
7. У пациента в анамнезе пересадка печени, системная красная волчанка или печеночная кома.