Farmakokinetická a bezpečnostní studie niraparibu u pacientů s normální nebo středně těžkou poruchou funkce jater

Kritéria pro zařazení:

Diagnóza a kritéria pro zařazení:

Všichni pacienti:

Abyste byli považováni za způsobilé k účasti na této studii, musí být splněny všechny následující požadavky:

1. Pacient, muž nebo žena, je starší 18 let.
2. Pacient má diagnózu pokročilé solidní malignity, která selhala při standardní terapii nebo u které standardní terapie pravděpodobně nepřinese významný přínos, nebo pacient standardní terapii odmítl.
3. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
4. Pacient je schopen užívat perorální léky.

5. Pacientka, pokud je ve fertilním věku, má negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před užitím studovaného léku a souhlasí s tím, že se zdrží činností, které by mohly vést k otěhotnění od zařazení do studie do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby, nebo že nebude -potenciál plodnosti. Neplodnost je definována jako (z jiných než zdravotních důvodů):

   • ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok.
   • Amenorea < 2 roky bez hysterektomie Po hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů.

   Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.

6. Mužský pacient souhlasí s tím, že bude používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou hodnocené léčby až do 120 dnů po poslední dávce hodnocené léčby.
7. Pacient je schopen porozumět postupům studie a souhlasí s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu.

Pacienti s normální funkcí jater (skupina 1):

Pacienti vyšetřovaní na skupinu s normální funkcí jater musí splňovat následující další kritéria, aby byli způsobilí k zařazení:

1. Pacient nemá v anamnéze poruchu funkce jater.

2. Pacient má výsledky jaterních testů (LFT) v normálním rozmezí:

   • Celkový bilirubin ≤ ULN
   • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ ULN.
   • INR ≤ 1,5 X ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu a INR není v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

3. Pacient má adekvátní hematologické a renální funkce, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1500/µL
   • Krevní destičky ≥100 000/µL
   • Hemoglobin ≥9 g/dl
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.

Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater (skupina 2):

Pacienti, u kterých byl proveden screening na skupinu se středně závažným poškozením jater, musí splňovat následující další kritéria, aby byli způsobilí k zařazení:

1. Pacient má stabilní, středně těžkou poruchu funkce jater, definovanou jako:

   • BILI: >1,5 × až 3 × ULN, alespoň 2 týdny před 1. dnem
   • AST: Jakákoli hodnota
   • INR nižší než 1,8, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu a INR je v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

2. Pacient má hematologické a renální funkce, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1000/µL
   • Krevní destičky ≥75 000/µL
   • Hemoglobin ≥8 g/dl
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.
3. Pacientovo onemocnění jater je vyšetřovatelem považováno za stabilní

Kritéria pro vyloučení:

Pacienti nebudou způsobilí pro vstup do studie, pokud budou splněna některá z následujících kritérií:

Všichni pacienti:

1. Pacient podstoupil paliativní radioterapii do 1 týdne od podání studovaného léku, zahrnující > 20 % kostní dřeně.
2. Pacient zahajuje chemoterapii do 3 týdnů od podání studovaného léku.
3. Pacient má známou přecitlivělost na složky niraparibu nebo pomocné látky
4. Pacienti, kteří dostávali faktory stimulující kolonie během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby, nejsou způsobilí.
5. Pacient má přetrvávající toxicitu 2. nebo vyššího stupně související s chemoterapií s výjimkou neuropatie, alopecie nebo únavy.
6. Pacient má symptomatické nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy.
7. Pacient podstoupil rozsáhlou operaci do 3 týdnů od zahájení studie nebo se pacient nezotavil z žádných účinků žádné větší operace.
8. Pacient je považován za slabého zdravotního rizika kvůli vážné, nekontrolované zdravotní poruše (jiné než jaterní poškození) nebo aktivní, nekontrolované infekci.
9. Pacient dostal transfuzi (krevní destičky nebo červené krvinky) do 3 týdnů po podání niraparibu.
10. Pacientka je těhotná, kojí nebo očekává početí dětí během léčby ve studii nebo po dobu 3 měsíců po poslední dávce léčby ve studii.

11. Pacient má v anamnéze myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémii (AML).

    POZNÁMKA: Kritéria vyloučení 12-16 se vztahují na pacienty účastnící se PK fáze studie.

12. Pacient v současné době dostává, nebo nemůže upustit od užívání od 4 dnů před podáním dávky do doby posledního PK odběru krve, některý z následujících substrátů cytochromu (CYP) 1A2: alosetron, duloxetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, a theofylin.
13. Pacient není schopen se zdržet jakéhokoli příjmu grapefruitu nebo grapefruitové šťávy během 4 dnů od prvního podání niraparibu až do konečného odběru PK vzorku.
14. Pacient v současné době užívá nebo nemůže od 4 dnů před podáním dávky do posledního odběru PK krve užívat některý z následujících inhibitorů glykoproteinu P (P-gp): amiodaron, azithromycin, kaptopril, karvedilol, klarithromycin, conivaptan, cyklosporin, diltiazem, dronedaron, erythromycin, felodipin, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir a ritonavir, kvercetin, chinidin, ranolazin, tikagrelor a verapamil.
15. Pacient užívá inhibitory protonové pumpy, antacida nebo blokátory histaminu 2 (H2) do 48 hodin před podáním niraparibu a/nebo do 6 hodin po podání niraparibu.
16. Pacient má esofagogastrointestinální onemocnění nebo resekci, která pravděpodobně interferuje s absorpcí niraparibu.

Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater (skupina 2):

Pacienti, u kterých byl proveden screening na skupinu se středně závažným poškozením jater, kteří splňují kterékoli z následujících dalších kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Pacient má jaterní encefalopatii, závažnou portální hypertenzi a/nebo portosystémový zkrat.
2. Pacient má kolísající nebo rychle se zhoršující jaterní funkce, jak bylo zjištěno zkoušejícím během období screeningu.
3. Pacient má akutní onemocnění jater způsobené toxicitou léku nebo infekcí.
4. Pacient má obstrukci žlučových cest nebo jiné příčiny poškození jater, které nesouvisí s poruchou parenchymu a/nebo onemocněním jater.
5. Pacient má v posledních 2 měsících krvácení z jícnových varixů.
6. Pacient dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo příbuznými kumariny.
7. Pacient má v anamnéze transplantaci jater, systémový lupus erythematodes nebo jaterní kóma.