Farmacokinetische en veiligheidsstudie van niraparib bij patiënten met een normale of matige leverfunctiestoornis

Inclusiecriteria:

Diagnose en criteria voor opname:

Alle patiënten:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet aan alle volgende vereisten worden voldaan:

1. Patiënt, man of vrouw, is minstens 18 jaar oud.
2. Patiënt heeft een diagnose van vergevorderde solide maligniteit waarvoor standaardtherapie niet heeft gefaald of waarvoor standaardtherapie waarschijnlijk geen zinvol voordeel zal opleveren, of patiënt heeft standaardtherapie geweigerd.
3. Patiënt heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 1.
4. Patiënt kan orale medicatie innemen.

5. Vrouwelijke patiënt, indien in de vruchtbare leeftijd, heeft een negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel en stemt ermee in zich te onthouden van activiteiten die kunnen leiden tot zwangerschap vanaf inschrijving tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, of niet -vruchtbaarheidspotentieel. Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als (om andere dan medische redenen):

   • ≥ 45 jaar en al meer dan 1 jaar niet menstrueert.
   • < 2 jaar amenorroe zonder hysterectomie Post hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders.

   Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.

6. De mannelijke patiënt stemt ermee in een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
7. De patiënt kan de onderzoeksprocedures begrijpen en stemt ermee in om aan het onderzoek deel te nemen door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Patiënten met een normale leverfunctie (Groep 1):

Patiënten die worden gescreend voor de normale leverfunctiegroep moeten aan de volgende aanvullende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor inschrijving:

1. Patiënt heeft geen voorgeschiedenis van leverinsufficiëntie.

2. Patiënt heeft leverfunctietest (LFT) resultaten binnen normaal bereik:

   • Totaal bilirubine ≤ ULN
   • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ ULN.
   • INR ≤1,5 ​​X ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt en de INR binnen het therapeutisch bereik ligt van het beoogde gebruik van anticoagulantia.

3. Patiënt heeft een adequate hematologische en nierfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/µL
   • Bloedplaatjes ≥100.000/µL
   • Hemoglobine ≥9 g/dl
   • Serumcreatinine ≤1,5 ​​× ULN of een berekende creatinineklaring ≥60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.

Patiënten met matige leverinsufficiëntie (groep 2):

Patiënten die worden gescreend op de groep met matige leverfunctiestoornis moeten aan de volgende aanvullende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor inschrijving:

1. Patiënt heeft een stabiele, matige leverfunctiestoornis, gedefinieerd als:

   • BILI: >1,5 × tot 3 × ULN, gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan dag 1
   • AST: Elke waarde
   • INR lager dan 1,8 tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt en de INR binnen het therapeutisch bereik ligt van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen.

2. Patiënt heeft een hematologische en nierfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1000/µL
   • Bloedplaatjes ≥75.000/µL
   • Hemoglobine ≥8 g/dl
   • Serumcreatinine ≤1,5 ​​× ULN of een berekende creatinineklaring ≥60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
3. De leveraandoening van de patiënt wordt door de onderzoeker als stabiel beschouwd

Criteria voor uitsluiting:

Patiënten komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

Alle patiënten:

1. Patiënt heeft binnen 1 week na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel palliatieve radiotherapie ondergaan, die >20% van het beenmerg omvatte.
2. Patiënt begint met chemotherapie binnen 3 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor de componenten van niraparib of hulpstoffen
4. Patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling koloniestimulerende factoren hebben gekregen, komen niet in aanmerking.
5. Patiënt heeft aanhoudende chemotherapie geassocieerd met graad 2 of hogere toxiciteit behalve neuropathie, alopecia of vermoeidheid.
6. Patiënt heeft symptomatische ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen.
7. Patiënt heeft binnen 3 weken na aanvang van het onderzoek een grote operatie ondergaan of patiënt is niet hersteld van de gevolgen van een grote operatie.
8. Patiënt wordt beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening (anders dan leverinsufficiëntie) of actieve, ongecontroleerde infectie.
9. Patiënt heeft binnen 3 weken na ontvangst van niraparib een transfusie (bloedplaatjes of rode bloedcellen) gekregen.
10. Patiënt is zwanger, geeft borstvoeding of verwacht kinderen te krijgen tijdens de studiebehandeling of gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

11. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).

    OPMERKING: Uitsluitingscriteria 12-16 zijn van toepassing op patiënten die deelnemen aan de PK-fase van het onderzoek.

12. Patiënt krijgt momenteel, of kan niet afzien van inname vanaf 4 dagen voorafgaand aan de dosering tot het moment van de laatste PK-bloedafname, een van de volgende cytochroom (CYP) 1A2-substraten: alosetron, duloxetine, melatonine, ramelteon, tacrine, tizanidine, en theofylline.
13. Patiënt is niet in staat af te zien van inname van pompelmoes of pompelmoessap binnen 4 dagen na de eerste toediening van niraparib tot aan de laatste PK-monsterafname.
14. Patiënt krijgt momenteel, of kan niet afzien van inname vanaf 4 dagen voorafgaand aan de dosering tot de laatste PK-bloedafname, een van de volgende P-glycoproteïne (P-gp)-remmers: amiodaron, azitromycine, captopril, carvedilol, claritromycine, conivaptan, ciclosporine, diltiazem, dronedarone, erytromycine, felodipine, itraconazol, ketoconazol, lopinavir en ritonavir, quercetine, kinidine, ranolazine, ticagrelor en verapamil.
15. De patiënt neemt protonpompremmers, maagzuurremmers of histamine-2 (H2)-blokkers binnen 48 uur voorafgaand aan de toediening van niraparib en/of binnen 6 uur na toediening van niraparib.
16. Patiënt heeft slokdarm-gastro-intestinale ziekte of resectie die waarschijnlijk de absorptie van niraparib verstoort.

Patiënten met matige leverinsufficiëntie (groep 2):

Patiënten die zijn gescreend op de groep met matige leverinsufficiëntie en die voldoen aan een van de volgende aanvullende criteria, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Patiënt heeft hepatische encefalopathie, ernstige portale hypertensie en/of porto-systemische shunt.
2. Patiënt heeft een fluctuerende of snel verslechterende leverfunctie zoals vastgesteld door de onderzoeker binnen de screeningperiode.
3. Patiënt heeft een acute leveraandoening veroorzaakt door geneesmiddeltoxiciteit of door een infectie.
4. Patiënt heeft galwegobstructie of andere oorzaken van leverfunctiestoornis die geen verband houden met parenchymaandoening en/of leverziekte.
5. Patiënt heeft in de afgelopen 2 maanden slokdarmvaricesbloeding gehad.
6. Patiënt krijgt antistollingstherapie met warfarine of verwante coumarines.
7. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van levertransplantatie, systemische lupus erythematosus of hepatisch coma.