A niraparib farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálata normál vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

Diagnózis és a felvétel kritériumai:

Minden beteg:

Ahhoz, hogy a vizsgálatban való részvételre jogosult legyen, az alábbi feltételek mindegyikének teljesülnie kell:

1. A beteg, legyen az férfi vagy nő, legalább 18 éves.
2. A betegnél előrehaladott szolid rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, amelynél a standard terápia sikertelen volt, vagy amelynél a standard terápia valószínűleg nem hoz jelentős előnyt, vagy a beteg elutasította a standard kezelést.
3. A páciens Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között van.
4. A beteg képes szájon át szedni a gyógyszereket.

5. A női beteg, ha fogamzóképes, negatív szérum terhességi tesztet mutat a vizsgált gyógyszer bevétele előtt 72 órán belül, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik azoktól a tevékenységektől, amelyek terhességet okozhatnak a felvételtől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig, vagy nem - gyermekvállalási potenciál. A nem fogamzóképes képesség meghatározása (nem egészségügyi okokból):

   • ≥45 éves, és több mint 1 éve nem volt menstruációja.
   • Amenorrhoeás 2 évnél rövidebb ideig méheltávolítás nélkül Méheltávolítás, kétoldali peteeltávolítás vagy petevezeték lekötés után.

   Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlás a páciens számára.

6. A férfi beteg beleegyezik abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzon a vizsgálati kezelés első adagjával kezdődően a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.
7. A beteg képes megérteni a vizsgálati eljárásokat, és beleegyezik, hogy részt vesz a vizsgálatban, írásos beleegyezésével.

Normális májfunkciójú betegek (1. csoport):

A normál májfunkciós csoportra szűrt betegeknek meg kell felelniük a következő további kritériumoknak, hogy jogosultak legyenek a felvételre:

1. A betegnek nincs kórtörténetében májkárosodás.

2. A beteg májfunkciós tesztje (LFT) a normál tartományon belül van:

   • Összes bilirubin ≤ ULN
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ ULN.
   • INR ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, és az INR az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van.

3. A beteg megfelelő hematológiai és vesefunkcióval rendelkezik az alábbiak szerint:

   • Abszolút neutrofilszám ≥1500/µL
   • Vérlemezkék ≥100 000/µL
   • Hemoglobin ≥9 g/dl
   • Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján.

Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (2. csoport):

A közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő csoportban szűrt betegeknek meg kell felelniük a következő további kritériumoknak, hogy jogosultak legyenek a felvételre:

1. A betegnek stabil, közepesen súlyos májkárosodása van, a következőképpen definiálva:

   • BILI: >1,5 × 3 × ULN, legalább 2 hétig az 1. nap előtt
   • AST: Bármilyen érték
   • Az INR kevesebb, mint 1,8, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, és az INR az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van.

2. A beteg hematológiai és vesefunkciója az alábbiak szerint van:

   • Abszolút neutrofilszám ≥1000/µL
   • Vérlemezkék ≥75 000/µL
   • Hemoglobin ≥8 g/dl
   • Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján.
3. A beteg májbetegségét a vizsgáló stabilnak tekinti

Kizárási kritériumok:

A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

Minden beteg:

1. A páciens a vizsgálati gyógyszer beadását követő 1 héten belül palliatív sugárkezelésen esett át, amely a csontvelő >20%-át érintette.
2. A beteg a vizsgálati gyógyszer beadását követő 3 héten belül megkezdi a kemoterápiát.
3. A beteg ismert túlérzékenységet mutat a niraparib összetevőivel vagy segédanyagaival szemben
4. Azok a betegek, akik telepstimuláló faktorokat kaptak a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 2 héten belül, nem alkalmasak a vizsgálatra.
5. A beteg kemoterápiával összefüggő tartósan 2-es vagy nagyobb fokú toxicitást mutat, kivéve a neuropátiát, alopeciát vagy fáradtságot.
6. A betegnek tüneti, kontrollálatlan agyi vagy leptomeningeális metasztázisai vannak.
7. A páciens a vizsgálat megkezdését követő 3 héten belül jelentős műtéten esett át, vagy a beteg nem gyógyult fel egyetlen jelentős műtéti hatásból sem.
8. A beteg súlyos, nem kontrollált egészségügyi rendellenesség (kivéve a májkárosodást) vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatnak minősül.
9. A beteg transzfúziót (vérlemezkék vagy vörösvértestek) kapott a niraparib beadását követő 3 héten belül.
10. A beteg terhes, szoptat vagy gyermeket vár, miközben a vizsgálati kezelést kapja, vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 3 hónapig.

11. A betegnek ismert myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy akut mieloid leukémia (AML) szerepel.

    MEGJEGYZÉS: A 12-16. kizárási kritérium a vizsgálat PK fázisában részt vevő betegekre vonatkozik.

12. A beteg jelenleg a következő citokróm (CYP) 1A2 szubsztrátok valamelyikét kapja, vagy nem tud attól tartózkodni az adagolás előtti 4 naptól az utolsó PK vérvételig: alosetron, duloxetin, melatonin, ramelteon, tacrine, tizanidine, és teofillin.
13. A beteg nem tud tartózkodni a grapefruit vagy grapefruitlé fogyasztásától a niraparib első beadását követő 4 napon belül a végső PK mintavételig.
14. A beteg jelenleg a következő P-glikoprotein (P-gp) gátlók bármelyikét kapja, vagy nem tud attól tartózkodni az adagolás előtti 4 naptól az utolsó PK vérvételig: amiodaron, azitromicin, kaptopril, karvedilol, klaritromicin, konivaptán, ciklosporin, diltiazem, dronedaron, eritromicin, felodipin, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir és ritonavir, kvercetin, kinidin, ranolazin, ticagrelor és verapamil.
15. A beteg protonpumpa-gátlókat, antacidokat vagy hisztamin 2 (H2) blokkolókat szed a niraparib beadását megelőző 48 órán belül és/vagy a niraparib beadása után 6 órán belül.
16. A beteg nyelőcső-gasztrointesztinális betegségben vagy reszekcióban szenved, amely valószínűleg megzavarja a niraparib felszívódását.

Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (2. csoport):

A közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő csoportban szűrt betegeket, akik megfelelnek az alábbi további kritériumok bármelyikének, kizárják a vizsgálatból:

1. A betegnek hepatikus encephalopathiája, súlyos portális hipertóniája és/vagy porto-szisztémás shuntja van.
2. A beteg májfunkciója ingadozó vagy gyorsan romlik, ahogy azt a vizsgáló a szűrési időszakon belül megállapította.
3. A beteg akut májbetegségben szenved, amelyet gyógyszertoxicitás vagy fertőzés okoz.
4. A betegnek epeúti elzáródása van, vagy más, a parenchymalis rendellenességgel és/vagy a májbetegséggel nem összefüggő májkárosodás oka van.
5. A páciensnek nyelőcső visszérvérzése van az elmúlt 2 hónapban.
6. A beteg antikoaguláns kezelést kap warfarinnal vagy rokon kumarinokkal.
7. A beteg anamnézisében májtranszplantáció, szisztémás lupus erythematosus vagy májkóma szerepel.