Estudo farmacocinético e de segurança de niraparibe em pacientes com insuficiência hepática normal ou moderada

Critério de inclusão:

Diagnóstico e Critérios de Inclusão:

Todos os pacientes:

Para ser considerado elegível para participar deste estudo, todos os seguintes requisitos devem ser atendidos:

1. O paciente, homem ou mulher, tem pelo menos 18 anos de idade.
2. O paciente tem um diagnóstico de malignidade sólida avançada que falhou na terapia padrão ou para a qual a terapia padrão provavelmente não fornecerá benefício significativo, ou o paciente recusou a terapia padrão.
3. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
4. O paciente é capaz de tomar medicamentos orais.

5. Paciente do sexo feminino, se em idade fértil, tem um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de tomar o medicamento do estudo e concorda em se abster de atividades que possam resultar em gravidez desde a inscrição até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo, ou não ser - potencial para engravidar. O potencial de não engravidar é definido como (por outras razões que não médicas):

   • ≥45 anos de idade e não teve menstruação por > 1 ano.
   • Amenorréica por < 2 anos sem histerectomia Pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária..

   Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.

6. Paciente do sexo masculino concorda em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose do tratamento em estudo até 120 dias após a última dose do tratamento em estudo.
7. O paciente é capaz de entender os procedimentos do estudo e concorda em participar do estudo, fornecendo consentimento informado por escrito.

Pacientes com função hepática normal (Grupo 1):

Os pacientes selecionados para o grupo de função hepática normal devem atender aos seguintes critérios adicionais para serem elegíveis para inscrição:

1. O paciente não tem histórico de insuficiência hepática.

2. O paciente tem resultados de teste de função hepática (LFT) dentro da faixa normal:

   • Bilirrubina total ≤ LSN
   • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ LSN.
   • INR ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante e o INR esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

3. O paciente tem função hematológica e renal adequada, conforme definido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/µL
   • Plaquetas ≥100.000/µL
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN ou uma depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault.

Pacientes com insuficiência hepática moderada (Grupo 2):

Os pacientes selecionados para o grupo de insuficiência hepática moderada devem atender aos seguintes critérios adicionais para serem elegíveis para inscrição:

1. O paciente tem insuficiência hepática moderada estável, definida como:

   • BILI: >1,5 × a 3 × LSN, por pelo menos 2 semanas antes do Dia 1
   • AST: Qualquer valor
   • INR inferior a 1,8, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante e o INR esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

2. O paciente tem função hematológica e renal conforme definido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/µL
   • Plaquetas ≥75.000/µL
   • Hemoglobina ≥8 g/dL
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN ou uma depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault.
3. A doença hepática do paciente é considerada estável pelo investigador

Critérios para Exclusão:

Os pacientes não serão elegíveis para entrada no estudo se algum dos seguintes critérios for atendido:

Todos os pacientes:

1. O paciente foi submetido a radioterapia paliativa dentro de 1 semana após a administração do medicamento em estudo, abrangendo >20% da medula óssea.
2. O paciente está iniciando a quimioterapia dentro de 3 semanas após a administração do medicamento do estudo.
3. O paciente tem hipersensibilidade conhecida aos componentes de niraparibe ou excipientes
4. Os pacientes que receberam fatores estimuladores de colônias dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo não são elegíveis.
5. O paciente tem toxicidade persistente de Grau 2 associada à quimioterapia, exceto para neuropatia, alopecia ou fadiga.
6. O paciente tem cérebro sintomático descontrolado ou metástases leptomeníngeas.
7. O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas após o início do estudo ou o paciente não se recuperou de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
8. O paciente é considerado de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e descontrolado (que não seja insuficiência hepática) ou infecção ativa e descontrolada.
9. O paciente recebeu uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) dentro de 3 semanas após receber niraparibe.
10. A paciente está grávida, amamentando ou esperando conceber filhos durante o tratamento do estudo ou por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

11. O paciente tem uma história conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA).

    NOTA: Os Critérios de Exclusão 12-16 aplicam-se a pacientes que participam da fase PK do estudo.

12. O paciente está atualmente recebendo, ou incapaz de abster-se de tomar de 4 dias antes da dosagem até o momento da última coleta de sangue PK, qualquer um dos seguintes substratos do citocromo (CYP) 1A2: alosetron, duloxetina, melatonina, ramelteon, tacrina, tizanidina, e teofilina.
13. O paciente é incapaz de abster-se de qualquer ingestão de toranja ou suco de toranja dentro de 4 dias após a primeira administração de niraparibe até a coleta final da amostra PK.
14. O paciente está atualmente recebendo, ou incapaz de abster-se de tomar de 4 dias antes da dosagem até a última coleta de sangue PK, qualquer um dos seguintes inibidores da glicoproteína P (P-gp): amiodarona, azitromicina, captopril, carvedilol, claritromicina, conivaptan, ciclosporina, diltiazem, dronedarona, eritromicina, felodipina, itraconazol, cetoconazol, lopinavir e ritonavir, quercetina, quinidina, ranolazina, ticagrelor e verapamil.
15. O paciente está tomando inibidores da bomba de prótons, antiácidos ou bloqueadores da histamina 2 (H2) dentro de 48 horas antes da administração de niraparibe e/ou dentro de 6 horas após a administração de niraparibe.
16. O paciente tem doença esofágica ou ressecção que provavelmente interfere na absorção de niraparibe.

Pacientes com insuficiência hepática moderada (Grupo 2):

Os pacientes selecionados para o grupo de insuficiência hepática moderada que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios adicionais serão excluídos do estudo:

1. O paciente tem encefalopatia hepática, hipertensão portal grave e/ou shunt porto-sistêmico.
2. O paciente tem função hepática flutuante ou em rápida deterioração, conforme determinado pelo investigador durante o período de triagem.
3. O paciente tem doença hepática aguda causada por toxicidade de drogas ou por uma infecção.
4. O paciente tem obstrução biliar ou outras causas de comprometimento hepático não relacionadas a distúrbio do parênquima e/ou doença do fígado.
5. O paciente apresentou sangramento por varizes esofágicas nos últimos 2 meses.
6. O paciente está recebendo terapia anticoagulante com varfarina ou cumarinas relacionadas.
7. O paciente tem história de transplante hepático, lúpus eritematoso sistêmico ou coma hepático.