Studie zur Pharmakokinetik und Sicherheit von Niraparib bei Patienten mit normaler oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

Diagnose und Einschlusskriterien:

Alle Patienten:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen alle folgenden Voraussetzungen erfüllt sein:

1. Der Patient, männlich oder weiblich, ist mindestens 18 Jahre alt.
2. Der Patient hat die Diagnose einer fortgeschrittenen soliden Malignität, bei der die Standardtherapie versagt hat oder für die die Standardtherapie wahrscheinlich keinen nennenswerten Nutzen bringt, oder der Patient hat die Standardtherapie abgelehnt.
3. Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
4. Der Patient kann orale Medikamente einnehmen.

5. Patientin im gebärfähigen Alter hat innerhalb von 72 Stunden vor der Einnahme des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und erklärt sich damit einverstanden, von der Einschreibung bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf Aktivitäten zu verzichten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, oder keine zu sein - gebärfähiges Potenzial. Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als (aus anderen als medizinischen Gründen):

   • ≥ 45 Jahre alt und hatte seit > 1 Jahr keine Menstruation.
   • Amenorrhoisch für < 2 Jahre ohne Hysterektomie Posthysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder Tubenligatur..

   Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.

6. Der männliche Patient stimmt zu, ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
7. Der Patient ist in der Lage, die Studienverfahren zu verstehen und erklärt sich bereit, an der Studie teilzunehmen, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgibt.

Patienten mit normaler Leberfunktion (Gruppe 1):

Patienten, die für die Gruppe mit normaler Leberfunktion gescreent wurden, müssen die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen, um für die Aufnahme in Frage zu kommen:

1. Der Patient hat keine Leberfunktionsstörung in der Vorgeschichte.

2. Patient hat Ergebnisse des Leberfunktionstests (LFT) im normalen Bereich:

   • Gesamtbilirubin ≤ ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ ULN.
   • INR ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie und die INR liegt innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien.

3. Der Patient hat eine angemessene hämatologische und Nierenfunktion wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/µL
   • Blutplättchen ≥100.000/µl
   • Hämoglobin ≥9 g/dl
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung.

Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Gruppe 2):

Patienten, die für die Gruppe mit mäßiger Leberfunktionsstörung gescreent wurden, müssen die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen, um für die Aufnahme in Frage zu kommen:

1. Der Patient hat eine stabile, mäßige Leberfunktionsstörung, definiert als:

   • BILI: >1,5 × bis 3 × ULN, für mindestens 2 Wochen vor Tag 1
   • AST: Beliebiger Wert
   • INR kleiner als 1,8, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie und die INR liegt innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien.

2. Der Patient hat eine hämatologische und Nierenfunktion wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1000/µL
   • Blutplättchen ≥75.000/µl
   • Hämoglobin ≥8 g/dl
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung.
3. Die Lebererkrankung des Patienten wird vom Prüfarzt als stabil erachtet

Ausschlusskriterien:

Patienten kommen nicht für die Aufnahme in die Studie infrage, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

Alle Patienten:

1. Der Patient wurde innerhalb von 1 Woche nach Verabreichung des Studienmedikaments einer palliativen Strahlentherapie unterzogen, die > 20 % des Knochenmarks umfasste.
2. Der Patient beginnt die Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
3. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile von Niraparib oder Hilfsstoffe
4. Patienten, die Kolonie-stimulierende Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
5. Der Patient hat eine anhaltende Chemotherapie-assoziierte Toxizität von Grad 2 oder höher, mit Ausnahme von Neuropathie, Alopezie oder Müdigkeit.
6. Der Patient hat symptomatische unkontrollierte Hirn- oder Leptomeningealmetastasen.
7. Der Patient hat sich innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studie einer größeren Operation unterzogen oder der Patient hat sich von den Auswirkungen einer größeren Operation nicht erholt.
8. Der Patient wird aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung (außer einer Leberfunktionsstörung) oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft.
9. Der Patient hat innerhalb von 3 Wochen nach Erhalt von Niraparib eine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) erhalten.
10. Die Patientin ist während der Studienbehandlung oder für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger, stillt oder erwartet, Kinder zu zeugen.

11. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML).

    HINWEIS: Die Ausschlusskriterien 12–16 gelten für Patienten, die an der PK-Phase der Studie teilnehmen.

12. Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Cytochrom (CYP) 1A2-Substrate: Alosetron, Duloxetin, Melatonin, Ramelteon, Tacrin, Tizanidin und Theophyllin.
13. Der Patient ist nicht in der Lage, innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Verabreichung von Niraparib bis zur endgültigen PK-Probenentnahme auf die Einnahme von Grapefruit oder Grapefruitsaft zu verzichten.
14. Der Patient erhält derzeit einen der folgenden P-Glykoprotein (P-gp)-Hemmer: Amiodaron, Azithromycin, Captopril, Carvedilol, Clarithromycin, Conivaptan, Cyclosporin, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Felodipin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir und Ritonavir, Quercetin, Chinidin, Ranolazin, Ticagrelor und Verapamil.
15. Der Patient nimmt innerhalb von 48 Stunden vor der Verabreichung von Niraparib und/oder innerhalb von 6 Stunden nach der Verabreichung von Niraparib Protonenpumpenhemmer, Antazida oder Histamin-2-(H2)-Blocker ein.
16. Der Patient hat eine ösophago-gastrointestinale Erkrankung oder Resektion, die wahrscheinlich die Resorption von Niraparib beeinträchtigt.

Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Gruppe 2):

Patienten, die für die Gruppe mit mäßiger Leberfunktionsstörung gescreent wurden und eines der folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Patient hat hepatische Enzephalopathie, schwere portale Hypertonie und/oder portosystemischen Shunt.
2. Der Patient hat eine schwankende oder sich schnell verschlechternde Leberfunktion, wie vom Prüfarzt innerhalb des Screening-Zeitraums festgestellt.
3. Der Patient hat eine akute Lebererkrankung, die durch Arzneimitteltoxizität oder durch eine Infektion verursacht wird.
4. Der Patient hat eine Gallenobstruktion oder andere Ursachen für Leberfunktionsstörungen, die nicht mit einer Parenchymstörung und/oder einer Lebererkrankung zusammenhängen.
5. Patient hat Ösophagusvarizenblutung innerhalb der letzten 2 Monate.
6. Der Patient erhält eine gerinnungshemmende Therapie mit Warfarin oder verwandten Cumarinen.
7. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Lebertransplantation, systemischem Lupus erythematodes oder hepatischem Koma.