Farmakokinetisk och säkerhetsstudie av Niraparib med patienter med normal eller måttlig leverfunktion

Inklusionskriterier:

Diagnos och kriterier för inkludering:

Alla patienter:

För att anses berättigad att delta i denna studie måste alla följande krav uppfyllas:

1. Patienten, man eller kvinna, är minst 18 år gammal.
2. Patienten har en diagnos av avancerad solid malignitet som har misslyckats med standardterapi eller för vilken standardterapi sannolikt inte kommer att ge meningsfull nytta, eller patienten har vägrat standardterapi.
3. Patienten har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1.
4. Patienten kan ta orala mediciner.

5. Kvinnlig patient, om i fertil ålder, har ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före intag av studieläkemedlet och samtycker till att avstå från aktiviteter som kan resultera i graviditet från inskrivning till 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen, eller vara av icke - barnafödande potential. Icke-fertil ålder definieras som (av andra än medicinska skäl):

   • ≥45 år och inte haft mens på > 1 år.
   • Amenorrheic i < 2 år utan hysterektomi Post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering.

   Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.

6. Manlig patient samtycker till att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studiebehandlingen till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
7. Patienten kan förstå studieprocedurerna och samtycker till att delta i studien genom att ge skriftligt informerat samtycke.

Patienter med normal leverfunktion (Grupp 1):

Patienter som screenas för normal leverfunktion måste uppfylla följande ytterligare kriterier för att vara berättigade till registrering:

1. Patienten har ingen historia av nedsatt leverfunktion.

2. Patienten har resultat av leverfunktionstest (LFT) inom normalområdet:

   • Totalt bilirubin ≤ ULN
   • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ ULN.
   • INR ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling och INR ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.

3. Patienten har adekvat hematologisk funktion och njurfunktion enligt definitionen nedan:

   • Absolut antal neutrofiler ≥1500/µL
   • Blodplättar ≥100 000/µL
   • Hemoglobin ≥9 g/dL
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller ett beräknat kreatininclearance ≥60 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation.

Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Grupp 2):

Patienter som screenas för gruppen med måttligt nedsatt leverfunktion måste uppfylla följande ytterligare kriterier för att vara berättigade till registrering:

1. Patienten har stabilt, måttligt nedsatt leverfunktion, definierat som:

   • BILI: >1,5 × till 3 × ULN, i minst 2 veckor före dag 1
   • AST: Vilket värde som helst
   • INR mindre än 1,8 om inte patienten får antikoagulantbehandling och INR ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.

2. Patienten har hematologisk och njurfunktion enligt definitionen nedan:

   • Absolut antal neutrofiler ≥1000/µL
   • Trombocyter ≥75 000/µL
   • Hemoglobin ≥8 g/dL
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller ett beräknat kreatininclearance ≥60 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation.
3. Patientens leversjukdom bedöms som stabil av utredaren

Kriterier för uteslutning:

Patienter kommer inte att vara berättigade till studieinträde om något av följande kriterier är uppfyllda:

Alla patienter:

1. Patienten har genomgått palliativ strålbehandling inom 1 vecka efter administrering av studieläkemedlet, omfattande >20 % av benmärgen.
2. Patienten påbörjar kemoterapi inom 3 veckor efter administrering av studieläkemedlet.
3. Patienten har en känd överkänslighet mot komponenterna i niraparib eller hjälpämnen
4. Patienter som fick kolonistimulerande faktorer inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen är inte berättigade.
5. Patienten har ihållande kemoterapiassocierad grad 2 eller högre toxicitet förutom neuropati, alopeci eller trötthet.
6. Patienten har symtomatiska okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser.
7. Patienten har genomgått en större operation inom 3 veckor efter att studien påbörjats eller patienten har inte återhämtat sig från några effekter av någon större operation.
8. Patienten anses vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning (annat än nedsatt leverfunktion) eller aktiv, okontrollerad infektion.
9. Patienten har fått en transfusion (trombocyter eller röda blodkroppar) inom 3 veckor efter att ha fått niraparib.
10. Patienten är gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid medan den får studiebehandling eller i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

11. Patienten har en känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML).

    OBS: Uteslutningskriterierna 12-16 gäller patienter som deltar i PK-fasen av studien.

12. Patienten får för närvarande, eller kan inte avstå från att ta från 4 dagar före dosering till tidpunkten för den sista PK-blodtagningen, något av följande cytokrom (CYP) 1A2-substrat: alosetron, duloxetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, och teofyllin.
13. Patienten kan inte avstå från något intag av grapefrukt eller grapefruktjuice inom 4 dagar efter den första administreringen av niraparib fram till den slutliga PK-provtagningen.
14. Patienten får för närvarande, eller kan inte avstå från att ta från 4 dagar före dosering till den sista PK-blodtagningen, någon av följande P-glykoprotein (P-gp)-hämmare: amiodaron, azitromycin, kaptopril, karvedilol, klaritromycin, konivaptan, ciklosporin, diltiazem, dronedaron, erytromycin, felodipin, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir och ritonavir, quercetin, kinidin, ranolazin, ticagrelor och verapamil.
15. Patienten tar protonpumpshämmare, antacida eller histamin 2 (H2)-blockerare inom 48 timmar före administrering av niraparib och/eller inom 6 timmar efter administrering av niraparib.
16. Patienten har esofagogastrointestinal sjukdom eller resektion som sannolikt kommer att störa absorptionen av niraparib.

Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Grupp 2):

Patienter som screenats för gruppen med måttligt nedsatt leverfunktion som uppfyller något av följande ytterligare kriterier kommer att exkluderas från studien:

1. Patienten har hepatisk encefalopati, svår portal hypertoni och/eller portosystemisk shunt.
2. Patienten har fluktuerande eller snabbt försämrad leverfunktion enligt bedömningen av utredaren inom screeningsperioden.
3. Patienten har akut leversjukdom orsakad av läkemedelstoxicitet eller av en infektion.
4. Patienten har gallvägsobstruktion eller andra orsaker till nedsatt leverfunktion som inte är relaterad till parenkymsjukdom och/eller leversjukdom.
5. Patienten har haft esofagus variceal blödning under de senaste 2 månaderna.
6. Patienten får antikoagulantbehandling med warfarin eller relaterade kumariner.
7. Patienten har en historia av levertransplantation, systemisk lupus erythematosus eller leverkoma.