Étude de pharmacocinétique et d'innocuité du niraparib chez des patients atteints d'insuffisance hépatique normale ou modérée

Critère d'intégration:

Diagnostic et critères d'inclusion :

Tous les patients :

Pour être considéré comme éligible à participer à cette étude, toutes les conditions suivantes doivent être remplies :

1. Le patient, homme ou femme, est âgé d'au moins 18 ans.
2. Le patient a un diagnostic de malignité solide avancée qui a échoué au traitement standard ou pour lequel le traitement standard n'est pas susceptible d'apporter des avantages significatifs, ou le patient a refusé le traitement standard.
3. Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
4. Le patient est capable de prendre des médicaments par voie orale.

5. La patiente, si elle est en âge de procréer, a un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la prise du médicament à l'étude et accepte de s'abstenir d'activités qui pourraient entraîner une grossesse depuis l'inscription jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude, ou être de non -potentiel de procréation. Le potentiel de non-procréation est défini comme (pour des raisons autres que médicales):

   • ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 1 an.
   • Aménorrhée depuis < 2 ans sans hystérectomie Après hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes.

   Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la contraception établie et préférée pour la patiente.

6. Le patient de sexe masculin accepte d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
7. Le patient est capable de comprendre les procédures de l'étude et accepte de participer à l'étude en fournissant un consentement éclairé écrit.

Patients ayant une fonction hépatique normale (Groupe 1) :

Les patients dépistés pour le groupe de la fonction hépatique normale doivent répondre aux critères supplémentaires suivants pour être éligibles à l'inscription :

1. Le patient n'a aucun antécédent d'insuffisance hépatique.

2. Le patient a des résultats de test de la fonction hépatique (LFT) dans la plage normale :

   • Bilirubine totale ≤ LSN
   • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ LSN.
   • INR ≤ 1,5 X LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant et que l'INR se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

3. Le patient a une fonction hématologique et rénale adéquate telle que définie ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/µL
   • Plaquettes ≥100 000/µL
   • Hémoglobine ≥9 g/dL
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.

Patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (groupe 2) :

Les patients dépistés pour le groupe d'insuffisance hépatique modérée doivent répondre aux critères supplémentaires suivants pour être éligibles à l'inscription :

1. Le patient a une insuffisance hépatique stable et modérée, définie comme :

   • BILI : > 1,5 × à 3 × LSN, pendant au moins 2 semaines avant le jour 1
   • AST : n'importe quelle valeur
   • INR inférieur à 1,8 à moins que le patient ne reçoive un traitement anticoagulant et que l'INR se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

2. Le patient a une fonction hématologique et rénale telle que définie ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1000/µL
   • Plaquettes ≥75 000/µL
   • Hémoglobine ≥8 g/dL
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.
3. La maladie hépatique du patient est jugée stable par l'investigateur

Critères d'exclusion :

Les patients ne seront pas éligibles pour participer à l'étude si l'un des critères suivants est rempli :

Tous les patients :

1. Le patient a subi une radiothérapie palliative dans la semaine suivant l'administration du médicament à l'étude, englobant > 20 % de la moelle osseuse.
2. Le patient commence une chimiothérapie dans les 3 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude.
3. Le patient a une hypersensibilité connue aux composants du niraparib ou aux excipients
4. Les patients qui ont reçu des facteurs de stimulation des colonies dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ne sont pas éligibles.
5. Le patient présente une chimiothérapie persistante associée à une toxicité de grade 2 ou plus, à l'exception de la neuropathie, de l'alopécie ou de la fatigue.
6. Le patient présente des métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques non contrôlées.
7. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines suivant le début de l'étude ou le patient ne s'est pas remis des effets d'une intervention chirurgicale majeure.
8. Le patient est considéré comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé (autre qu'une insuffisance hépatique) ou d'une infection active non contrôlée.
9. Le patient a reçu une transfusion (plaquettes ou globules rouges) dans les 3 semaines suivant la réception du niraparib.
10. La patiente est enceinte, allaite ou s'attend à concevoir des enfants pendant qu'elle reçoit le traitement de l'étude ou pendant 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.

11. Le patient a des antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM).

    REMARQUE : Les critères d'exclusion 12 à 16 s'appliquent aux patients participant à la phase PK de l'étude.

12. Le patient reçoit actuellement l'un des substrats du cytochrome (CYP) 1A2 suivants : alosétron, duloxétine, mélatonine, rameltéon, tacrine, tizanidine, et théophylline.
13. Le patient est incapable de s'abstenir de toute consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse dans les 4 jours suivant la première administration de niraparib jusqu'au prélèvement final de l'échantillon PK.
14. Le patient reçoit actuellement l'un des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) suivants, ou est incapable de s'en abstenir, de 4 jours avant l'administration de la dose jusqu'au dernier prélèvement sanguin PK : amiodarone, azithromycine, captopril, carvédilol, clarithromycine, conivaptan, cyclosporine, diltiazem, dronédarone, érythromycine, félodipine, itraconazole, kétoconazole, lopinavir et ritonavir, quercétine, quinidine, ranolazine, ticagrélor et vérapamil.
15. Le patient prend des inhibiteurs de la pompe à protons, des antiacides ou des bloqueurs de l'histamine 2 (H2) dans les 48 heures précédant l'administration de niraparib et/ou dans les 6 heures suivant l'administration de niraparib.
16. Le patient a une maladie oeso-gastro-intestinale ou une résection susceptible d'interférer avec l'absorption du niraparib.

Patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (groupe 2) :

Les patients dépistés pour le groupe d'insuffisance hépatique modérée qui répondent à l'un des critères supplémentaires suivants seront exclus de l'étude :

1. Le patient a une encéphalopathie hépatique, une hypertension portale sévère et/ou un shunt porto-systémique.
2. Le patient a une fonction hépatique fluctuante ou se détériorant rapidement, comme déterminé par l'investigateur au cours de la période de dépistage.
3. Le patient a une maladie hépatique aiguë causée par la toxicité d'un médicament ou par une infection.
4. Le patient présente une obstruction biliaire ou d'autres causes d'insuffisance hépatique non liées à un trouble parenchymateux et/ou à une maladie du foie.
5. Le patient a des saignements de varices oesophagiennes au cours des 2 derniers mois.
6. Le patient reçoit un traitement anticoagulant avec de la warfarine ou des coumarines apparentées.
7. Le patient a des antécédents de transplantation hépatique, de lupus érythémateux disséminé ou de coma hépatique.