Badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa niraparybu u pacjentów z prawidłową lub umiarkowaną niewydolnością wątroby

Kryteria przyjęcia:

Diagnoza i kryteria włączenia:

Wszyscy pacjenci:

Aby zostać uznanym za kwalifikującego się do udziału w tym badaniu, należy spełnić wszystkie poniższe wymagania:

1. Pacjent, mężczyzna lub kobieta, ma co najmniej 18 lat.
2. U pacjenta zdiagnozowano zaawansowany lity nowotwór złośliwy, w przypadku którego standardowa terapia nie powiodła się lub w przypadku którego standardowa terapia prawdopodobnie nie przyniesie znaczących korzyści, lub pacjent odmówił standardowej terapii.
3. Pacjent ma stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
4. Pacjent może przyjmować leki doustne.

5. Pacjentka, która może zajść w ciążę, ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed przyjęciem badanego leku i zgadza się powstrzymać od czynności, które mogą skutkować zajściem w ciążę od momentu włączenia do badania do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku lub nie - potencjał rozrodczy. Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako (z powodów innych niż medyczne):

   • ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku.
   • Brak miesiączki przez <2 lata bez histerektomii Po histerektomii, obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów.

   Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.

6. Pacjent płci męskiej zgadza się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
7. Pacjent jest w stanie zrozumieć procedury badania i wyraża zgodę na udział w badaniu, wyrażając pisemną świadomą zgodę.

Pacjenci z prawidłową czynnością wątroby (Grupa 1):

Pacjenci poddani badaniu przesiewowemu pod kątem prawidłowej czynności wątroby muszą spełniać następujące dodatkowe kryteria, aby kwalifikować się do włączenia:

1. Pacjent nie ma historii zaburzeń czynności wątroby.

2. Wyniki testu czynności wątroby (LFT) u pacjenta mieszczą się w normie:

   • Bilirubina całkowita ≤ GGN
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ GGN.
   • INR ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, a INR mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.

3. Pacjent ma odpowiednią czynność hematologiczną i nerek, jak zdefiniowano poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/µl
   • Płytki krwi ≥100 000/µl
   • Hemoglobina ≥9 g/dl
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta.

Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Grupa 2):

Pacjenci poddani badaniu przesiewowemu w grupie z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby muszą spełniać następujące dodatkowe kryteria, aby kwalifikować się do włączenia:

1. U pacjenta występują stabilne, umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, definiowane jako:

   • BILI: >1,5 × do 3 × GGN, przez co najmniej 2 tygodnie przed 1. dniem
   • AST: Dowolna wartość
   • INR mniejszy niż 1,8, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, a INR mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.

2. Czynność hematologiczna i nerek pacjenta jest zdefiniowana poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/µl
   • Płytki krwi ≥75 000/µL
   • Hemoglobina ≥8 g/dl
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta.
3. Choroba wątroby pacjenta zostaje uznana przez badacza za stabilną

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu, jeśli zostaną spełnione którekolwiek z poniższych kryteriów:

Wszyscy pacjenci:

1. Pacjent został poddany paliatywnej radioterapii w ciągu 1 tygodnia od podania badanego leku, obejmującej >20% szpiku kostnego.
2. Pacjent rozpoczyna chemioterapię w ciągu 3 tygodni od podania badanego leku.
3. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na składniki niraparybu lub substancje pomocnicze
4. Pacjenci, którzy otrzymali czynniki stymulujące kolonie w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, nie kwalifikują się.
5. U pacjenta występuje uporczywa toksyczność związana z chemioterapią stopnia 2 lub wyższego, z wyjątkiem neuropatii, łysienia lub zmęczenia.
6. Pacjent ma objawowe, niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
7. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia badania lub pacjent nie wyzdrowiał po jakichkolwiek skutkach poważnej operacji.
8. Pacjent jest uważany za osobę niskiego ryzyka medycznego z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego (innego niż zaburzenia czynności wątroby) lub czynnej, niekontrolowanej infekcji.
9. Pacjent otrzymał transfuzję (płytki krwi lub krwinki czerwone) w ciągu 3 tygodni od otrzymania niraparybu.
10. Pacjentka jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się dziecka w trakcie otrzymywania badanego leku lub przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

11. Pacjent ma znaną historię zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).

    UWAGA: Kryteria wykluczenia 12-16 dotyczą pacjentów uczestniczących w fazie PK badania.

12. Pacjent obecnie otrzymuje lub nie może powstrzymać się od przyjmowania jednego z następujących substratów cytochromu (CYP) 1A2 w okresie od 4 dni przed podaniem dawki do czasu ostatniego pobrania krwi PK: alosetron, duloksetyna, melatonina, ramelteon, takryna, tyzanidyna, i teofilina.
13. Pacjent nie jest w stanie powstrzymać się od jakiegokolwiek spożycia grejpfruta lub soku grejpfrutowego w ciągu 4 dni od pierwszego podania niraparybu do ostatecznego pobrania próbki PK.
14. Pacjent obecnie otrzymuje lub nie może powstrzymać się od przyjmowania któregokolwiek z następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp) w okresie od 4 dni przed podaniem dawki do ostatniego pobrania krwi PK: amiodaron, azytromycyna, kaptopril, karwedilol, klarytromycyna, koniwaptan, cyklosporyna, diltiazem, dronedaron, erytromycyna, felodypina, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir i rytonawir, kwercetyna, chinidyna, ranolazyna, tikagrelor i werapamil.
15. Pacjent przyjmuje inhibitory pompy protonowej, leki zobojętniające sok żołądkowy lub blokery histaminy 2 (H2) w ciągu 48 godzin przed podaniem niraparybu i/lub w ciągu 6 godzin po podaniu niraparybu.
16. U pacjenta występuje choroba przełykowo-żołądkowo-jelitowa lub resekcja, która może zakłócać wchłanianie niraparybu.

Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Grupa 2):

Pacjenci poddani badaniu przesiewowemu w grupie umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, którzy spełniają którekolwiek z poniższych dodatkowych kryteriów, zostaną wykluczeni z badania:

1. Pacjent ma encefalopatię wątrobową, ciężkie nadciśnienie wrotne i/lub przeciek wrotno-systemowy.
2. Pacjent ma zmienną lub szybko pogarszającą się czynność wątroby, jak określił badacz w okresie przesiewowym.
3. Pacjent ma ostrą chorobę wątroby spowodowaną toksycznością leku lub infekcją.
4. Pacjent ma niedrożność dróg żółciowych lub inne przyczyny zaburzeń czynności wątroby niezwiązane z zaburzeniem miąższu i (lub) chorobą wątroby.
5. Pacjent ma krwawienie z żylaków przełyku w ciągu ostatnich 2 miesięcy.
6. Pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową warfaryną lub pokrewnymi kumarynami.
7. Pacjent ma historię przeszczepu wątroby, toczeń rumieniowaty układowy lub śpiączkę wątrobową.