Farmakokinetisk og sikkerhedsundersøgelse af Niraparib med patienter med normal eller moderat leverinsufficiens

Inklusionskriterier:

Diagnose og kriterier for inklusion:

Alle patienter:

For at blive betragtet som kvalificeret til at deltage i denne undersøgelse, skal alle følgende krav være opfyldt:

1. Patienten, mand eller kvinde, er mindst 18 år gammel.
2. Patienten har en diagnose af fremskreden solid malignitet, som har fejlet standardbehandling, eller for hvilken standardterapi sandsynligvis ikke vil give meningsfuld fordel, eller patienten har nægtet standardbehandling.
3. Patienten har en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.
4. Patienten er i stand til at tage oral medicin.

5. Kvindelig patient, hvis den er i den fødedygtige alder, har en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før indtagelse af undersøgelseslægemidlet og accepterer at afholde sig fra aktiviteter, der kan resultere i graviditet fra tilmelding til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling, eller være af ikke - den fødedygtige potentiale. Ikke-fertilitet er defineret som (af andre end medicinske årsager):

   • ≥45 år og har ikke haft menstruation i > 1 år.
   • Amenorrheic i < 2 år uden hysterektomi Post hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering.

   Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.

6. Mandlig patient indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
7. Patienten er i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og accepterer at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke.

Patienter med normal leverfunktion (gruppe 1):

Patienter, der screenes for den normale leverfunktionsgruppe, skal opfylde følgende yderligere kriterier for at være berettiget til tilmelding:

1. Patienten har ingen historie med nedsat leverfunktion.

2. Patienten har resultater fra leverfunktionstest (LFT) inden for normalområdet:

   • Total bilirubin ≤ ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ ULN.
   • INR ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, og INR er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.

3. Patienten har tilstrækkelig hæmatologisk funktion og nyrefunktion som defineret nedenfor:

   • Absolut neutrofiltal ≥1500/µL
   • Blodplader ≥100.000/µL
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller en beregnet kreatininclearance ≥60 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen.

Patienter med moderat nedsat leverfunktion (gruppe 2):

Patienter, der screenes for gruppen med moderat leverinsufficiens, skal opfylde følgende yderligere kriterier for at være berettiget til optagelse:

1. Patienten har stabil, moderat nedsat leverfunktion, defineret som:

   • BILI: >1,5 × til 3 × ULN, i mindst 2 uger før dag 1
   • AST: Enhver værdi
   • INR mindre end 1,8, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, og INR er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia.

2. Patienten har hæmatologisk og nyrefunktion som defineret nedenfor:

   • Absolut neutrofiltal ≥1000/µL
   • Blodplader ≥75.000/µL
   • Hæmoglobin ≥8 g/dL
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller en beregnet kreatininclearance ≥60 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen.
3. Patientens leversygdom anses for stabil af investigator

Kriterier for udelukkelse:

Patienter vil ikke være berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier er opfyldt:

Alle patienter:

1. Patienten har gennemgået palliativ strålebehandling inden for 1 uge efter administration af studielægemidlet, omfattende >20 % af knoglemarven.
2. Patienten starter med kemoterapi inden for 3 uger efter administration af studielægemidlet.
3. Patienten har en kendt overfølsomhed over for komponenterne i niraparib eller hjælpestoffer
4. Patienter, der modtog kolonistimulerende faktorer inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, er ikke kvalificerede.
5. Patienten har vedvarende kemoterapi forbundet grad 2 eller højere toksicitet bortset fra neuropati, alopeci eller træthed.
6. Patienten har symptomatisk ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
7. Patienten har gennemgået en større operation inden for 3 uger efter påbegyndelse af undersøgelsen, eller patienten er ikke kommet sig over nogen virkninger af nogen større operation.
8. Patienten betragtes som en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse (bortset fra leverinsufficiens) eller aktiv, ukontrolleret infektion.
9. Patienten har modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) inden for 3 uger efter modtagelse af niraparib.
10. Patienten er gravid, ammer eller forventer at blive gravid, mens den modtager undersøgelsesbehandling eller i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

11. Patienten har en kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).

    BEMÆRK: Eksklusionskriterier 12-16 gælder for patienter, der deltager i PK-fasen af ​​undersøgelsen.

12. Patienten modtager i øjeblikket, eller er ude af stand til at afstå fra at tage fra 4 dage før dosering indtil tidspunktet for den sidste PK-blodtagning, et af følgende cytokrom (CYP) 1A2-substrater: alosetron, duloxetin, melatonin, ramelteon, tacrin, tizanidin, og theophyllin.
13. Patienten er ikke i stand til at afstå fra indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtjuice inden for 4 dage efter den første administration af niraparib indtil den endelige farmakokinetiske prøvetagning.
14. Patienten modtager i øjeblikket, eller er ude af stand til at afstå fra at tage fra 4 dage før dosering indtil sidste PK-blodudtagning, en af ​​følgende P-glycoprotein (P-gp)-hæmmere: amiodaron, azithromycin, captopril, carvedilol, clarithromycin, conivaptan, cyclosporin, diltiazem, dronedaron, erythromycin, felodipin, itraconazol, ketoconazol, lopinavir og ritonavir, quercetin, quinidin, ranolazin, ticagrelor og verapamil.
15. Patienten tager protonpumpehæmmere, antacida eller histamin 2 (H2) blokkere inden for 48 timer før niraparib administration og/eller inden for 6 timer efter niraparib administration.
16. Patienten har esophagogastrointestinal sygdom eller resektion, der sandsynligvis vil interferere med absorptionen af ​​niraparib.

Patienter med moderat nedsat leverfunktion (gruppe 2):

Patienter, der screenes for gruppen med moderat leverinsufficiens, og som opfylder et af følgende yderligere kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Patienten har hepatisk encefalopati, svær portal hypertension og/eller portosystemisk shunt.
2. Patienten har fluktuerende eller hurtigt forværrede leverfunktion som bestemt af investigator inden for screeningsperioden.
3. Patienten har akut leversygdom forårsaget af lægemiddeltoksicitet eller af en infektion.
4. Patienten har galdevejsobstruktion eller andre årsager til leverinsufficiens, der ikke er relateret til parenkymal lidelse og/eller leversygdom.
5. Patienten har haft esophageal variceal blødning inden for de seneste 2 måneder.
6. Patienten modtager antikoagulantbehandling med warfarin eller beslægtede coumariner.
7. Patienten har en historie med levertransplantation, systemisk lupus erythematosus eller hepatisk koma.