N-asetyylikysteiinin teho kokaiiniriippuvuudesta kärsivien sairaalahoidossa olevien potilaiden himooireisiin

Kokaiinin väärinkäyttö liittyy vakaviin fyysisiin, psykiatrisiin ja sosiaalisiin ongelmiin. Riippuvuus johtaa aineen pakonomaiseen käyttöön, jossa hallinnan menetys ja sinnikkyys negatiivisista seurauksista huolimatta. Huumeiden etsimiseen ryhtymistä uudelleen kutsutaan relapsiksi, ja riippuvuuden erityisen salakavala puoli on se, että alttius uusiutumiselle kestää useita vuosia. huumeiden käytön lopettamisen jälkeen.

Suurin syy siihen, miksi ihmiset jatkavat kokaiinin käyttöä, johtuu kokaiinin vaikutuksesta palkitsemisjärjestelmään. Tämä aine todellakin mahdollistaa dopamiinitason nostamisen, erityisesti nucleus accumbensissa. Tämä dopamiinin lisääntyminen ei liity hedoniseen nautintoon. jonka kulutus tarjoaa. Sen sijaan se painaa positiivisen arvon tehostajiin ja helpottaa palkitsemisassosiaatioiden oppimista moduloimalla aivojen kortikaalisia ja subkortikaalisia alueita. Toisin sanoen se viittaa siihen, että käyttäjät tulevat herkiksi sarjalle ärsykkeitä, jotka yhdistyvät palkitsevaan tunteeseen. , joka saa heidät kuluttamaan, kun he kohtaavat ne.

Ensimmäiset tutkimukset dopamiinin vaikutuksesta palkitsemisjärjestelmään tehtiin ensisijaisesti mesolimbisella dopaminergisellä reitillä, joka yhdistää ventraalisen tegmentaalisen alueen nucleus accumbensiin. Uudemmassa työssä on nyt tunnustettu mesokortikaalisten ja mesostriataalisten reittien rooli, mutta dopamiini ei suinkaan ole ainoa mukana oleva välittäjäaine.

Glutamaatilla on myös keskeinen rooli neuroadaptiivisissa muutoksissa, jotka johtuvat kroonisesta kokaiinialtistuksesta. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että voimakas altistuminen kokaiinille lisää glutamaatin solunulkoista tasoa nucleus accumbensissa. Kokaiinin aiheuttamat krooniset mukautukset glutamatergiseen homeostaasiin nucleus accumbensissa sisältävät kystiini-glutamaatti (kutsutaan myös xc) -vaihtimen vaimentamisen gliasoluissa ja gliaglutamaattikuljettaja 1:ssä (GLT-1).

Kystiini-glutamaatti-vaihdin on aminohappoa estävä portteri, joka yleensä osallistuu solunulkoisen L-kystiinin (L-Cys2) ja solunsisäisen L-glutamaatin (L-Glu) vaihtoon solun plasmakalvon läpi. Olemassa olevat tiedot osoittavat, että nämä vaihdot ovat vähentyneet, ja ne edistävät epänormaalia glutamaattisignalointia kortikostriataalisessa reitissä ja että nämä kokaiinin aiheuttamat muutokset Xc-järjestelmässä ovat välttämättömiä jyrsijän kulutuskäyttäytymisen palauttamiseksi. Tämä synaptisen ja ei-synaptisen glutamaatin välinen epätasapaino kortikostriataalisessa reitissä heikentää kommunikaatiota prefrontaalisen aivokuoren ja nucleus accumbensin välillä. Tämän seurauksena kokaiinin pitkäaikainen käyttö heikentää yksilön kykyä estää tuotteen tutkimus- ja kulutuskäyttäytymistä. Tämä johtaa riippuvuuksille ominaiseen uusiutumisoireyhtymään. Xc-järjestelmä olisi siksi mahdollinen terapeuttinen kohde kokaiiniriippuvuuden hoidossa.

N-asetyylikysteiiniä (NAC) on käytetty pitkään, pääasiassa mukolyyttinä. Sitä on myös käytetty glutationin antioksidanttina esiasteena parasetamolin yliannostuksen hoidossa yli 30 vuoden ajan. NAC on osoittanut myönteisiä vaikutuksia kokaiiniriippuvuuden eläinmalleissa kääntämällä neuroplastisuuden ja vähentämällä riskiä palautua kuluttajakäyttäytymiseen jyrsijöillä. Eräs tutkimus on jopa osoittanut, että jyrsijöille annettu NAC ennen kokaiinin nauttimista estää plastisuudesta johtuvan tutkimuskäyttäytymisen. Sen kyky säädellä kystiini-glutamaatti-antiportterin aktiivisuutta ja glutationin biosynteesiä olisi avain sen terapeuttiseen tehokkuuteen. NAC:lla olisi myös kyky kääntää GLT-1-reseptorin toiminnan häiriintyminen. Mielenkiintoinen tutkimus on myös osoittanut, että NAC-käsitellyt rotat osoittavat, että dopamiinin lisääntyminen nucleus accumbensissa vähenee, kun kokaiinia otetaan, mikä ansaitsee lisätutkimuksen.

Neljä tutkimusta osoitti NAC:n potentiaalin vähentää himoa, kulutushalua ja kokaiinin etsintää pidättäytyneiden kuluttajien keskuudessa. Nämä tutkimukset esittävät kuitenkin vain alustavia tietoja, koska näytteet eivät ole riittävän suuria ja ne ovat pääosin avoimia tutkimuksia (osallistujille tiedotetaan lääkkeen luonteesta ja annostuksesta, ilman lumeryhmää). Uudemmassa tutkimuksessa suuremmalla otoksella yhä aktiivisesti kokaiinia käyttävistä koehenkilöistä havaittiin, että NAC vähentää himoa ja pidentää uusiutumisaikaa vain pienellä osajoukolla koehenkilöitä, jotka ovat jo pidättäytyneet, erityisesti suurinta annoksia käytettäessä. Tämä tutkimus oli kaksoissokkotutkimus. plaseboryhmä. Tämä viittaa siihen, että NAC on mahdollisesti tehokas estämään uusiutumista abstinenteilla potilailla ja tehoton vähentämään virrankulutusta.

Herää kysymys, kuinka usein NAC:ta tulisi antaa. Suurimmassa osassa edellä mainituista tutkimuksista tuotetta annettiin useita kertoja lyhyemmän tai pidemmän ajanjakson aikana. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että yhdellä annoksella (2400 mg ihmisellä) voi olla mitattavissa olevia neurokemiallisia vaikutuksia, vaikka ei ole selvää, että nämä muutokset ovat riittäviä tuottamaan mitattavissa olevia muutoksia käyttäytymisessä. Kliinisissä tutkimuksissa on käytetty 1200-3600 mg:n annoksia. päivittäin eri ajanjaksoina, ja lisätutkimuksia tarvitaan myös optimaalisen määrän määrittämiseksi uusiutumisen välttämiseksi.

Viimeisin aihetta koskeva tutkimus ehdotti, että NAC voi olla hyödyllinen ehkäisemään pidättyneiden potilaiden uusiutumista sen sijaan, että vähennettäisiin kokaiinia edelleen käyttävien potilaiden kulutusta. Tämä vaikutus ei kuitenkaan kuulunut pääoletuksiin, ja sitä korostettiin lisätutkimuksissa. Suurin osa tämän tutkimuksen potilaista ei siksi ollut pidättyväinen.

Siksi tässä tutkimuksessa tutkijat testaavat vain näytteen äskettäin detoksifioiduista (ja siksi pidättäytyneistä) potilaista, jotka ovat käyneet 3–4 viikon hoitojakson aikana, lisätäkseen analyysien tehokkuutta ja määrittääkseen, voiko NAC olla hyödyllinen lääkekandidaatti kokaiiniriippuvuuden uusiutumisen välttämiseksi.