Efficacia della N-acetilcisteina sui sintomi del craving di pazienti ospedalizzati astinenti con dipendenza da cocaina

L'abuso di cocaina è associato a gravi problemi fisici, psichiatrici e sociali. La dipendenza comporta l'uso compulsivo di una sostanza con perdita di controllo e persistenza nonostante le conseguenze negative. L'atto di impegnarsi nuovamente nella ricerca di droghe è chiamato ricaduta e un aspetto particolarmente insidioso della dipendenza è che la vulnerabilità alla ricaduta dura per molti anni dopo aver interrotto l'uso di droghe.

Il motivo principale per cui le persone continuano a fare uso di cocaina è a causa della sua influenza sul sistema di ricompensa. In effetti, questa sostanza consente di aumentare il livello di dopamina, in particolare nel nucleo accumbens. Questo aumento di dopamina non è correlato al piacere edonico che il consumo fornisce. Imprime invece un valore positivo ai potenziatori e facilita l'apprendimento delle associazioni di ricompensa attraverso la modulazione delle regioni corticali e sottocorticali del cervello. In altre parole, suggerisce che gli utenti diventino sensibili a una serie di stimoli che si combinano con una sensazione gratificante , che li spinge a consumare quando li incontrano.

Le indagini iniziali riguardanti l'effetto della dopamina sul sistema di ricompensa sono state condotte principalmente sulla via dopaminergica mesolimbica che collega l'area tegmentale ventrale al nucleo accumbens. Lavori più recenti hanno ora riconosciuto il ruolo delle vie mesocorticali e mesostriatali, ma la dopamina è ben lungi dall'essere l'unico neurotrasmettitore coinvolto.

Il glutammato svolge anche un ruolo centrale nei cambiamenti neuroadattivi derivanti dall'esposizione cronica alla cocaina. La ricerca preclinica ha dimostrato che un'intensa esposizione alla cocaina aumenta il livello extracellulare di glutammato nel nucleo accumbens. Gli adattamenti cronici indotti dalla cocaina all'omeostasi glutamatergica all'interno del nucleo accumbens includono la downregulation dello scambiatore cistina-glutammato (chiamato anche xc) sulle cellule gliali e il trasportatore gliale del glutammato 1 (GLT-1).

Lo scambiatore cistina-glutammato è un aminoacido anti-porter generalmente coinvolto nello scambio di L-cistina extracellulare (L-Cys2) e L-glutammato intracellulare (L-Glu) attraverso la membrana plasmatica cellulare. I dati esistenti indicano che questi scambi essendo diminuiti, contribuiscono alla segnalazione anormale del glutammato nella via corticostriatale e che questi cambiamenti indotti dalla cocaina nel sistema Xc sono necessari per ripristinare il comportamento di consumo nel roditore. Questo squilibrio tra glutammato sinaptico e non sinaptico nella via corticostriatale compromette la comunicazione tra la corteccia prefrontale e il nucleo accumbens. Di conseguenza, l'uso a lungo termine di cocaina diminuisce la capacità di un individuo di inibire i comportamenti di ricerca e consumo del prodotto. Ciò si traduce in una sindrome da ricaduta caratteristica delle dipendenze. Il sistema Xc sarebbe quindi un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento della dipendenza da cocaina.

La N-acetilcisteina (NAC) è stata utilizzata per molto tempo, principalmente come mucolitico. È stato utilizzato anche come precursore antiossidante del glutatione nel trattamento del sovradosaggio di paracetamolo per più di 30 anni. NAC ha mostrato effetti benefici nei modelli animali di dipendenza da cocaina invertendo la neuroplasticità e riducendo il rischio di ripristinare il comportamento del consumatore nei roditori. Uno studio ha persino dimostrato che la NAC somministrata ai roditori prima che consumino cocaina impedisce l'installazione di comportamenti di ricerca a causa della plasticità. La sua capacità di regolare l'attività dell'antiportatore di cistina-glutammato e la biosintesi del glutatione sarebbero fondamentali per la sua efficacia terapeutica. NAC avrebbe anche la capacità di invertire l'interruzione della funzione del recettore GLT-1. Uno studio interessante ha anche dimostrato che i ratti trattati con NAC mostrano un'attenuazione dell'aumento della dopamina nel nucleo accumbens quando viene assunta cocaina, che merita ulteriori indagini.

Quattro studi hanno dimostrato il potenziale della NAC nel ridurre il craving, il desiderio di consumare e la ricerca di cocaina nei consumatori astinenti. Tuttavia questi studi presentano solo dati preliminari perché i campioni non sono abbastanza grandi e sono per lo più studi aperti (i partecipanti sono informati sulla natura e sul dosaggio del farmaco, senza gruppo placebo). Uno studio più recente su un campione più ampio di soggetti che usano ancora attivamente cocaina ha scoperto che la NAC riduce il craving e aumenta il tempo di ricaduta solo in un piccolo sottogruppo di soggetti che sono già astinenti, in particolare con le dosi più alte. Questo studio era uno studio in doppio cieco con un gruppo placebo. Ciò suggerisce che la NAC è potenzialmente efficace nel prevenire le ricadute nei pazienti astinenti e inefficace nel ridurre il consumo di corrente.

Una domanda che si pone è la frequenza con cui deve essere somministrata la NAC. Nella maggior parte degli studi sopra citati, il prodotto è stato somministrato più volte in un periodo più o meno lungo. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che una singola dose (2400 mg su un essere umano) può avere effetti neurochimici misurabili, sebbene non sia chiaro se questi cambiamenti siano sufficienti a produrre cambiamenti misurabili nel comportamento. Gli studi clinici hanno utilizzato dosi comprese tra 1200 e 3600 mg ogni giorno per periodi di tempo variabili e sarebbero necessari ulteriori studi per determinare la quantità ottimale per evitare una ricaduta.

L'ultimo studio sull'argomento ha suggerito che la NAC può essere utile per prevenire le ricadute di pazienti astinenti piuttosto che ridurre il consumo di pazienti che assumono ancora cocaina. Tuttavia, questo effetto non faceva parte delle ipotesi principali ed è stato evidenziato in ulteriori analisi esplorative. La stragrande maggioranza dei pazienti in questo studio non era quindi astinente.

In questo studio, quindi, i ricercatori testeranno solo un campione di pazienti recentemente disintossicati (e quindi astinenti) che hanno seguito un ciclo di trattamento di 3-4 settimane, al fine di aumentare la potenza delle analisi e determinare se la NAC può essere un farmaco candidato utile per evitare le ricadute nei pazienti con dipendenza da cocaina.