Skuteczność N-acetylocysteiny na objawy głodu u abstynentów, hospitalizowanych pacjentów z uzależnieniem od kokainy

Nadużywanie kokainy wiąże się z poważnymi problemami fizycznymi, psychicznymi i społecznymi. Uzależnienie skutkuje kompulsywnym używaniem substancji z utratą kontroli i uporczywością pomimo negatywnych konsekwencji. Akt ponownego zaangażowania się w poszukiwanie narkotyków nazywa się nawrotem, a szczególnie podstępnym aspektem uzależnienia jest to, że podatność na nawrót utrzymuje się przez wiele lat po zaprzestaniu używania narkotyków.

Głównym powodem, dla którego ludzie nadal używają kokainy, jest jej wpływ na układ nagrody. Rzeczywiście, ta substancja umożliwia zwiększenie poziomu dopaminy, szczególnie w jądrze półleżącym. Ten wzrost dopaminy nie jest związany z hedoniczną przyjemnością jaką zapewnia konsumpcja. Zamiast tego nadaje wzmacniaczom pozytywną wartość i ułatwia uczenie się skojarzeń z nagrodami poprzez modulację korowych i podkorowych obszarów mózgu. Innymi słowy, sugeruje, że użytkownicy stają się wrażliwi na szereg bodźców, które łączą się z uczuciem satysfakcji , co skłania ich do konsumpcji, gdy się z nimi spotkają.

Wstępne badania dotyczące wpływu dopaminy na układ nagrody przeprowadzono przede wszystkim na mezolimbicznej ścieżce dopaminergicznej łączącej brzuszny obszar nakrywki z jądrem półleżącym. W nowszych pracach uznano teraz rolę szlaków mezokortykalnych i mezostriatalnych, ale dopamina nie jest jedynym zaangażowanym neuroprzekaźnikiem.

Glutaminian odgrywa również kluczową rolę w zmianach neuroadaptacyjnych wynikających z przewlekłego narażenia na kokainę. Badania przedkliniczne wykazały, że intensywna ekspozycja na kokainę zwiększa pozakomórkowy poziom glutaminianu w jądrze półleżącym. Przewlekłe adaptacje indukowane kokainą do homeostazy glutaminergicznej w jądrze półleżącym obejmują regulację w dół wymiennika cystyna-glutaminian (zwanego także xc) na komórkach glejowych i glejowym transporterze glutaminianu 1 (GLT-1).

Wymiennik cystyna-glutaminian jest antyporterem aminokwasowym, który ogólnie bierze udział w wymianie zewnątrzkomórkowej L-cystyny ​​(L-Cys2) i wewnątrzkomórkowego L-glutaminianu (L-Glu) przez błonę plazmatyczną komórki. Istniejące dane wskazują, że te wymiany są zmniejszone, przyczyniają się do nieprawidłowej sygnalizacji glutaminianu w szlaku korowo-prążkowatym i że te wywołane kokainą zmiany w systemie Xc są niezbędne do przywrócenia zachowań konsumpcyjnych u gryzoni. Ta nierównowaga między glutaminianem synaptycznym i niesynaptycznym w szlaku korowo-prątkowym upośledza komunikację między korą przedczołową a jądrem półleżącym. W rezultacie długotrwałe używanie kokainy zmniejsza zdolność jednostki do hamowania zachowań związanych z poszukiwaniem i konsumpcją produktu. Powoduje to zespół nawrotów charakterystyczny dla uzależnień. System Xc byłby zatem potencjalnym celem terapeutycznym w leczeniu uzależnienia od kokainy.

N-acetylocysteina (NAC) jest stosowana od dawna, głównie jako środek mukolityczny. Od ponad 30 lat jest również stosowany jako prekursor przeciwutleniacza glutationu w leczeniu przedawkowania paracetamolu. NAC wykazał korzystne efekty w zwierzęcych modelach uzależnienia od kokainy poprzez odwrócenie neuroplastyczności i zmniejszenie ryzyka przywrócenia zachowań konsumenckich u gryzoni. Jedno z badań wykazało nawet, że NAC podawany gryzoniom przed spożyciem kokainy zapobiega instalacji zachowań badawczych z powodu plastyczności. Jego zdolność do regulowania aktywności antyportera cystyno-glutaminianu i biosyntezy glutationu byłaby kluczem do jego skuteczności terapeutycznej. NAC miałby również zdolność odwracania zakłócenia funkcji receptora GLT-1. Ciekawe badanie wykazało również, że szczury leczone NAC wykazują osłabienie wzrostu dopaminy w jądrze półleżącym po zażyciu kokainy, co zasługuje na dalsze badania.

Cztery badania wykazały potencjał NAC w zmniejszaniu głodu, chęci do konsumpcji i poszukiwania kokainy u abstynentów. Jednak badania te przedstawiają jedynie wstępne dane, ponieważ próby nie są wystarczająco duże i są to w większości badania otwarte (uczestnicy są informowani o rodzaju i dawkowaniu leku, bez grupy placebo). Nowsze badanie przeprowadzone na większej próbie osób nadal aktywnie zażywających kokainę wykazało, że NAC zmniejsza głód i wydłuża czas do nawrotu tylko u niewielkiej grupy osób, które już są abstynentami, szczególnie przy najwyższych dawkach. grupa placebo. Sugeruje to, że NAC jest potencjalnie skuteczny w zapobieganiu nawrotom u abstynentów i nieskuteczny w zmniejszaniu bieżącego zużycia.

Powstaje pytanie, z jaką częstotliwością należy podawać NAC. W większości cytowanych powyżej badań produkt był podawany kilka razy w krótszym lub dłuższym okresie. Jednak badania wykazały, że pojedyncza dawka (2400 mg u człowieka) może mieć wymierne skutki neurochemiczne, chociaż nie jest jasne, czy zmiany te są wystarczające do wywołania wymiernych zmian w zachowaniu. W badaniach klinicznych stosowano dawki w zakresie od 1200 do 3600 mg codziennie przez różne okresy czasu, a dalsze badania byłyby również potrzebne do określenia optymalnej ilości, aby uniknąć nawrotu.

Najnowsze badanie na ten temat sugeruje, że NAC może być przydatny w zapobieganiu nawrotom abstynencji u pacjentów, a nie ograniczaniu spożycia przez pacjentów nadal przyjmujących kokainę. Jednak efekt ten nie był częścią głównych założeń i został podkreślony w dodatkowych analizach eksploracyjnych. Zdecydowana większość pacjentów w tym badaniu nie była zatem abstynentem.

Dlatego w tym badaniu badacze przetestują tylko próbkę nowo odtrutych (a więc abstynentów) pacjentów, którzy przeszli 3-4 tygodniową kurację, w celu zwiększenia mocy analiz i określenia, czy NAC może być użyteczny kandydat na lek, aby uniknąć nawrotu u pacjentów uzależnionych od kokainy.