Eficácia da N-acetilcisteína nos sintomas de fissura em pacientes abstinentes hospitalizados com dependência de cocaína

O abuso de cocaína está associado a sérios problemas físicos, psiquiátricos e sociais. A dependência resulta no uso compulsivo de uma substância com perda de controle e persistência, apesar das consequências negativas. após interromper o uso de drogas.

A principal razão pela qual as pessoas continuam a consumir cocaína é a sua influência no sistema de recompensa. Com efeito, esta substância permite aumentar o nível de dopamina, sobretudo no núcleo accumbens. Este aumento de dopamina não está relacionado com o prazer hedónico que o consumo proporciona. Em vez disso, imprime um valor positivo aos intensificadores e facilita o aprendizado de associações de recompensa por meio da modulação das regiões corticais e subcorticais do cérebro. Em outras palavras, sugere que os usuários se tornem sensíveis a uma série de estímulos que se combinam com um sentimento gratificante , que os leva a consumir quando os encontram.

Investigações iniciais sobre o efeito da dopamina no sistema de recompensa foram conduzidas principalmente na via dopaminérgica mesolímbica que liga a área tegmental ventral ao núcleo accumbens. Trabalhos mais recentes agora reconhecem o papel das vias mesocortical e mesoestriatal, mas a dopamina está longe de ser o único neurotransmissor envolvido.

O glutamato também desempenha um papel central nas alterações neuroadaptativas resultantes da exposição crônica à cocaína. Pesquisas pré-clínicas mostraram que a exposição intensa à cocaína aumenta o nível extracelular de glutamato no núcleo accumbens. As adaptações crônicas induzidas pela cocaína à homeostase glutamatérgica dentro do núcleo accumbens incluem a regulação negativa do trocador de cistina-glutamato (também chamado xc) nas células gliais e do transportador glial de glutamato 1 (GLT-1).

O trocador de cistina-glutamato é um aminoácido antiportador que geralmente está envolvido na troca de L-cistina extracelular (L-Cys2) e L-glutamato intracelular (L-Glu) através da membrana plasmática da célula. Os dados existentes indicam que essas trocas sendo diminuídas, contribuem para a sinalização anormal do glutamato na via corticoestriatal e que essas mudanças induzidas pela cocaína no sistema Xc são necessárias para restaurar o comportamento de consumo no roedor. Esse desequilíbrio entre o glutamato sináptico e não sináptico na via corticoestriatal prejudica a comunicação entre o córtex pré-frontal e o núcleo accumbens. Como resultado, o uso prolongado de cocaína diminui a capacidade do indivíduo de inibir os comportamentos de pesquisa e consumo do produto. Isso resulta em uma síndrome de recaída característica dos vícios. O sistema Xc seria, portanto, um alvo terapêutico potencial para o tratamento do vício em cocaína.

A N-acetilcisteína (NAC) é utilizada há muito tempo, principalmente como mucolítico. Também tem sido usado como um precursor antioxidante da glutationa no tratamento da overdose de paracetamol por mais de 30 anos. O NAC mostrou efeitos benéficos em modelos animais de dependência de cocaína, revertendo a neuroplasticidade e reduzindo o risco de restaurar o comportamento do consumidor em roedores. Um estudo ainda mostrou que o NAC administrado a roedores antes de consumirem cocaína impede a instalação de comportamento de pesquisa devido à plasticidade. Sua capacidade de regular a atividade do antitransportador cistina-glutamato e a biossíntese de glutationa seriam fundamentais para sua eficácia terapêutica. O NAC também teria a capacidade de reverter a interrupção da função do receptor GLT-1. Um estudo interessante também mostrou que ratos tratados com NAC mostram uma atenuação do aumento de dopamina no núcleo accumbens quando a cocaína é ingerida, o que merece uma investigação mais aprofundada.

Quatro estudos mostraram o potencial do NAC para reduzir o craving, o desejo de consumir e a busca por cocaína em consumidores abstinentes. No entanto, esses estudos apresentam apenas dados preliminares porque as amostras não são grandes o suficiente e são em sua maioria estudos abertos (os participantes são informados sobre a natureza e dosagem do medicamento, sem grupo placebo). Um estudo mais recente de uma amostra maior de indivíduos que ainda usam cocaína ativamente descobriu que o NAC reduz o desejo e aumenta o tempo de recaída apenas em um pequeno subconjunto de indivíduos que já estão abstinentes, particularmente com as doses mais altas. Este estudo foi um estudo duplo-cego com um grupo placebo. Isso sugere que o NAC é potencialmente eficaz na prevenção de recaídas em pacientes abstinentes e ineficaz na redução do consumo atual.

Uma dúvida que se coloca é a frequência com que a NAC deve ser administrada. Na maioria dos estudos citados acima, o produto foi administrado várias vezes em um período mais curto ou mais longo. No entanto, estudos mostraram que uma única dose (2.400 mg em humanos) pode ter efeitos neuroquímicos mensuráveis, embora não esteja claro se essas alterações são suficientes para produzir mudanças mensuráveis ​​no comportamento. Os ensaios clínicos usaram doses variando de 1.200 a 3.600 mg diariamente por períodos variados de tempo, e mais estudos também seriam necessários para determinar a quantidade ideal para evitar uma recaída.

O estudo mais recente sobre o assunto sugeriu que o NAC pode ser útil para prevenir a recaída de pacientes abstinentes, em vez de reduzir o consumo de pacientes que ainda usam cocaína. No entanto, esse efeito não fazia parte das principais premissas e foi destacado em análises exploratórias adicionais. A grande maioria dos pacientes neste estudo não era, portanto, abstinente.

Neste estudo, portanto, os investigadores testarão apenas uma amostra de pacientes recentemente desintoxicados (e, portanto, abstinentes) que fizeram um tratamento de 3 a 4 semanas, a fim de aumentar o poder das análises e determinar se o NAC pode ser um candidato a medicamento útil para evitar recaídas em pacientes com dependência de cocaína.