Влияние N-ацетилцистеина на симптомы влечения к абстиненции у госпитализированных пациентов с кокаиновой зависимостью

Злоупотребление кокаином связано с серьезными физическими, психическими и социальными проблемами. Наркомания приводит к навязчивому употреблению вещества с потерей контроля и настойчивостью, несмотря на негативные последствия. Акт повторного включения в поиск наркотиков называется рецидивом, и особенно коварным аспектом зависимости является то, что уязвимость к рецидиву сохраняется в течение многих лет. после прекращения употребления наркотиков.

Основная причина, по которой люди продолжают употреблять кокаин, заключается в его влиянии на систему вознаграждения. Действительно, это вещество позволяет повысить уровень дофамина, особенно в прилежащем ядре. Это увеличение дофамина не связано с гедонистическим удовольствием. что обеспечивает потребление. Вместо этого он придает положительное значение энхансерам и облегчает изучение ассоциаций вознаграждения за счет модуляции коры и подкорковых областей мозга. Другими словами, он предполагает, что пользователи становятся чувствительными к серии стимулов, которые сочетаются с чувством вознаграждения. , что заставляет их потреблять, когда они сталкиваются с ними.

Первоначальные исследования влияния дофамина на систему вознаграждения проводились главным образом на мезолимбическом дофаминергическом пути, связывающем вентральную область покрышки с прилежащим ядром. В более поздних работах была признана роль мезокортикальных и мезостриарных путей, но дофамин далеко не единственный участвующий нейротрансмиттер.

Глутамат также играет центральную роль в нейроадаптивных изменениях, возникающих в результате хронического воздействия кокаина. Доклинические исследования показали, что интенсивное воздействие кокаина увеличивает внеклеточный уровень глутамата в прилежащем ядре. Вызванная кокаином хроническая адаптация к глутаматергическому гомеостазу в прилежащем ядре включает подавление обмена цистин-глутамата (также называемого xc) на глиальных клетках и глиального транспортера глутамата 1 (GLT-1).

Цистин-глутаматный обменник представляет собой аминокислотный анти-портер, который обычно участвует в обмене внеклеточного L-цистина (L-Cys2) и внутриклеточного L-глутамата (L-Glu) через клеточную плазматическую мембрану. Существующие данные указывают на то, что эти обмены уменьшаются, они способствуют аномальной передаче сигналов глутамата в кортико-стриарном пути и что эти вызванные кокаином изменения в системе Xc необходимы для восстановления потребительского поведения у грызунов. Этот дисбаланс между синаптическим и несинаптическим глутаматом в кортико-стриарном пути нарушает связь между префронтальной корой и прилежащим ядром. В результате длительное употребление кокаина снижает способность человека препятствовать исследованию и потреблению продукта. Это приводит к синдрому рецидива, характерному для зависимостей. Таким образом, система Xc может быть потенциальной терапевтической мишенью для лечения кокаиновой зависимости.

N-ацетилцистеин (НАЦ) давно используется, в основном, как муколитик. Он также использовался в качестве предшественника антиоксиданта глутатиона при лечении передозировки парацетамола более 30 лет. NAC продемонстрировал положительный эффект на животных моделях кокаиновой зависимости, обращая вспять нейропластичность и снижая риск восстановления потребительского поведения у грызунов. Одно исследование даже показало, что NAC, вводимый грызунам перед употреблением кокаина, предотвращает установку исследовательского поведения из-за пластичности. Его способность регулировать активность цистин-глутаматного антипортера и биосинтез глутатиона будет ключом к его терапевтической эффективности. NAC также может обратить вспять нарушение функции рецептора GLT-1. Интересное исследование также показало, что крысы, получавшие NAC, демонстрируют ослабление повышения дофамина в прилежащем ядре при приеме кокаина, что заслуживает дальнейшего изучения.

Четыре исследования показали способность NAC уменьшать тягу, желание потреблять и поиск кокаина у воздерживающихся потребителей. Однако эти исследования представляют только предварительные данные, поскольку выборки недостаточно велики, и они в основном являются открытыми исследованиями (участники информируются о природе и дозировке лекарства, без группы плацебо). Более недавнее исследование большой выборки субъектов, все еще активно употребляющих кокаин, показало, что NAC снижает тягу и увеличивает время до рецидива только у небольшой группы субъектов, которые уже воздерживаются от употребления, особенно при самых высоких дозах. Это исследование было двойным слепым с участием группа плацебо. Это говорит о том, что NAC потенциально эффективен для предотвращения рецидивов у воздерживающихся от употребления наркотиков пациентов и неэффективен для снижения текущего потребления.

Возникает вопрос, как часто следует вводить NAC. В большинстве упомянутых выше исследований продукт вводили несколько раз в течение более короткого или более длительного периода времени. Тем не менее, исследования показали, что однократная доза (2400 мг для человека) может иметь измеримые нейрохимические эффекты, хотя неясно, достаточно ли этих изменений, чтобы вызвать измеримые изменения в поведении. В клинических испытаниях использовались дозы в диапазоне от 1200 до 3600 мг. ежедневно в течение различных периодов времени, и также потребуются дальнейшие исследования для определения оптимального количества, чтобы избежать рецидива.

Последнее исследование по этому вопросу показало, что NAC может быть полезен для предотвращения рецидивов у пациентов, воздерживающихся от употребления наркотиков, а не для снижения потребления кокаина пациентами, которые все еще принимают его. Однако этот эффект не был частью основных предположений и был выделен в дополнительных поисковых анализах. Таким образом, подавляющее большинство пациентов в этом исследовании не воздерживались от употребления алкоголя.

Таким образом, в этом исследовании исследователи будут тестировать только выборку пациентов, недавно прошедших детоксикацию (и, следовательно, воздерживающихся от употребления алкоголя), которые прошли 3-4-недельный курс лечения, чтобы увеличить мощность анализа и определить, может ли NAC быть эффективным. полезный кандидат на лечение для предотвращения рецидивов у пациентов с кокаиновой зависимостью.