Effekten av N-acetylcystein på sugsymtomen hos abstinenta sjukhusinlagda patienter med kokainberoende

Kokainmissbruk är förknippat med allvarliga fysiska, psykiatriska och sociala problem. Beroende resulterar i tvångsmässig användning av ett ämne med förlust av kontroll och uthållighet trots de negativa konsekvenserna. Akten att återuppta sökandet efter droger kallas återfall och en särskilt lömsk aspekt av missbruk är att sårbarheten för återfall varar i många år efter att ha slutat använda droger.

Den främsta anledningen till att människor fortsätter att använda kokain är på grund av dess inverkan på belöningssystemet. Detta ämne gör det faktiskt möjligt att öka nivån av dopamin, särskilt i nucleus accumbens. Denna ökning av dopamin är inte relaterad till det hedoniska nöjet som konsumtionen ger. Istället ger det förstärkare ett positivt värde och underlättar inlärningen av belöningsassociationer genom modulering av de kortikala och subkortikala områdena i hjärnan. Med andra ord tyder det på att användare blir känsliga för en serie stimuli som kombineras med en givande känsla , vilket driver dem att konsumera när de stöter på dem.

Inledande undersökningar angående effekten av dopamin på belöningssystemet utfördes främst på den mesolimbiska dopaminerga vägen som länkar det ventrala tegmentala området till nucleus accumbens. Nyare arbete har nu erkänt rollen av mesokortikala och mesostriatala vägar, men dopamin är långt ifrån den enda neurotransmittorn som är involverad.

Glutamat spelar också en central roll i de neuroadaptiva förändringar som är ett resultat av kronisk exponering för kokain. Preklinisk forskning har visat att intensiv exponering för kokain ökar den extracellulära nivån av glutamat i nucleus accumbens. Kokain-inducerade kroniska anpassningar till glutamaterg homeostas inom nucleus accumbens inkluderar nedreglering av cystin-glutamat (även kallad xc) utbytare på gliaceller och glial glutamat transportör 1 (GLT-1).

Cystin-glutamat-bytaren är en aminosyraantiporter som vanligtvis är involverad i utbytet av extracellulärt L-cystin (L-Cys2) och intracellulärt L-glutamat (L-Glu) över cellplasmamembranet. Befintliga data indikerar att dessa utbyten minskar, de bidrar till onormal glutamatsignalering i den kortikostriatala vägen och att dessa kokaininducerade förändringar i Xc-systemet är nödvändiga för att återställa konsumtionsbeteendet hos gnagaren. Denna obalans mellan synaptiskt och icke-synaptiskt glutamat i den kortikostriatala vägen försämrar kommunikationen mellan den prefrontala cortexen och nucleus accumbens. Som ett resultat av detta minskar långvarig användning av kokain en individs förmåga att hämma produktens forskning och konsumtionsbeteenden. Detta resulterar i ett återfallssyndrom som är karakteristiskt för missbruk. Xc-systemet skulle därför vara ett potentiellt terapeutiskt mål för behandling av kokainberoende.

N-acetylcystein (NAC) har använts under lång tid, främst som mukolytikum. Det har också använts som en glutationantioxidantprekursor vid behandling av överdosering av paracetamol i mer än 30 år. NAC har visat fördelaktiga effekter i djurmodeller av kokainberoende genom att vända neuroplasticitet och minska risken för att återställa konsumentbeteende hos gnagare. En studie har till och med visat att NAC som administreras till gnagare innan de konsumerar kokain förhindrar installation av forskningsbeteende på grund av plasticitet. Dess förmåga att reglera aktiviteten av cystin-glutamat-antiportern och biosyntesen av glutation skulle vara nyckeln till dess terapeutiska effekt. NAC skulle också ha förmågan att vända störningen av GLT-1-receptorfunktionen. En intressant studie har också visat att NAC-behandlade råttor visar en dämpning av dopaminökningen i nucleus accumbens när kokain tas, vilket förtjänar ytterligare utredning.

Fyra studier visade NAC:s potential att minska suget, lusten att konsumera och kokainsökningen hos abstinenta konsumenter. Dessa studier presenterar dock endast preliminära data eftersom proverna inte är tillräckligt stora och de är för det mesta öppna studier (deltagarna är informerade om läkemedlets natur och dosering, utan placebogrupp). En nyare studie av ett större urval av försökspersoner som fortfarande aktivt använder kokain fann att NAC minskar suget och ökar tiden för återfall endast hos en liten undergrupp av försökspersoner som redan är abstinenta, särskilt med de högsta doserna. Denna studie var en dubbelblind studie med en placebogrupp. Detta tyder på att NAC är potentiellt effektivt för att förhindra återfall hos abstinenta patienter och ineffektivt för att minska nuvarande konsumtion.

En fråga som uppstår är med vilken frekvens NAC ska administreras. I majoriteten av de ovan citerade studierna administrerades produkten flera gånger under en kortare eller längre period. Studier har dock visat att en engångsdos (2400 mg på en människa) kan ha mätbara neurokemiska effekter, även om det inte är klart att dessa förändringar är tillräckliga för att producera mätbara förändringar i beteende. Kliniska prövningar har använt doser från 1200 till 3600 mg dagligen under varierande tidsperioder, och ytterligare studier skulle också behövas för att fastställa den optimala mängden för att undvika ett återfall.

Den senaste studien i ämnet antydde att NAC kan vara användbar för att förhindra återfall hos abstinenta patienter snarare än att minska konsumtionen av patienter som fortfarande tar kokain. Denna effekt var dock inte en del av huvudantagandena och lyftes fram i ytterligare explorativa analyser. Den stora majoriteten av patienterna i denna studie var därför inte abstinenta.

I denna studie kommer därför utredarna endast att testa ett urval av nyligen avgiftade (och därför abstinenta) patienter som har tagit en 3-4 veckors behandlingskur, för att öka kraften i analyserna och avgöra om NAC kan vara en användbar läkemedelskandidat för att undvika återfall hos patienter med kokainberoende.