Werkzaamheid van N-acetylcysteïne op de hunkerende symptomen van onthoudende gehospitaliseerde patiënten met cocaïneverslaving

Cocaïnemisbruik wordt in verband gebracht met ernstige lichamelijke, psychiatrische en sociale problemen. Verslaving resulteert in het dwangmatig gebruik van een middel met verlies van controle en doorzettingsvermogen ondanks de negatieve gevolgen. Het opnieuw op zoek gaan naar drugs wordt terugval genoemd en een bijzonder verraderlijk aspect van verslaving is dat de kwetsbaarheid voor terugval vele jaren aanhoudt. na het stoppen met drugsgebruik.

De belangrijkste reden waarom mensen cocaïne blijven gebruiken is vanwege de invloed ervan op het beloningssysteem. Inderdaad, deze stof maakt het mogelijk om het niveau van dopamine te verhogen, met name in de nucleus accumbens. Deze toename van dopamine staat niet in verband met het hedonistische genot dat verbruik oplevert. In plaats daarvan drukt het een positieve waarde af op versterkers en vergemakkelijkt het het leren van beloningsassociaties door de modulatie van de corticale en subcorticale gebieden van de hersenen. Met andere woorden, het suggereert dat gebruikers gevoelig worden voor een reeks stimuli die samengaan met een belonend gevoel. , wat hen ertoe aanzet om te consumeren wanneer ze ze tegenkomen.

Eerste onderzoeken met betrekking tot het effect van dopamine op het beloningssysteem werden voornamelijk uitgevoerd op de mesolimbische dopaminerge route die het ventrale tegmentale gebied verbindt met de nucleus accumbens. Meer recent werk heeft nu de rol van mesocorticale en mesostriatale routes erkend, maar dopamine is verre van de enige betrokken neurotransmitter.

Glutamaat speelt ook een centrale rol in de neuroadaptieve veranderingen als gevolg van chronische blootstelling aan cocaïne. Preklinisch onderzoek heeft aangetoond dat intense blootstelling aan cocaïne het extracellulaire niveau van glutamaat in de nucleus accumbens verhoogt. Door cocaïne geïnduceerde chronische aanpassingen aan glutamaterge homeostase in de nucleus accumbens omvatten neerwaartse regulatie van de cystine-glutamaat-wisselaar (ook wel xc genoemd) op gliacellen en de gliale glutamaattransporter 1 (GLT-1).

De cystine-glutamaatwisselaar is een aminozuur-antiporter die over het algemeen betrokken is bij de uitwisseling van extracellulair L-cystine (L-Cys2) en intracellulair L-glutamaat (L-Glu) door het celplasmamembraan. Bestaande gegevens geven aan dat deze uitwisselingen worden verminderd, ze bijdragen aan abnormale glutamaatsignalering in de corticostriatale route en dat deze door cocaïne geïnduceerde veranderingen in het Xc-systeem nodig zijn om het consumptiegedrag bij het knaagdier te herstellen. Deze onbalans tussen synaptisch en niet-synaptisch glutamaat in de corticostriatale route belemmert de communicatie tussen de prefrontale cortex en de nucleus accumbens. Als gevolg hiervan vermindert langdurig gebruik van cocaïne het vermogen van een individu om het onderzoeks- en consumptiegedrag van het product te remmen. Dit resulteert in een terugvalsyndroom dat kenmerkend is voor verslavingen. Het Xc-systeem zou daarom een ​​potentieel therapeutisch doelwit zijn voor de behandeling van cocaïneverslaving.

N-acetylcysteïne (NAC) wordt al lange tijd gebruikt, voornamelijk als mucolyticum. Het wordt ook al meer dan 30 jaar gebruikt als glutathion-antioxidantprecursor bij de behandeling van een overdosis paracetamol. NAC heeft gunstige effecten aangetoond in diermodellen van cocaïneverslaving door neuroplasticiteit om te keren en het risico op herstel van consumentengedrag bij knaagdieren te verminderen. Eén studie heeft zelfs aangetoond dat NAC dat aan knaagdieren wordt toegediend voordat ze cocaïne consumeren, de installatie van onderzoeksgedrag als gevolg van plasticiteit voorkomt. Het vermogen ervan om de activiteit van de cystine-glutamaat-antiporter en de biosynthese van glutathion te reguleren, zou de sleutel zijn tot de therapeutische werkzaamheid ervan. NAC zou ook de mogelijkheid hebben om de verstoring van de GLT-1-receptorfunctie ongedaan te maken. Een interessante studie heeft ook aangetoond dat met NAC behandelde ratten een verzwakking van de toename van dopamine in de nucleus accumbens vertonen wanneer cocaïne wordt ingenomen, wat nader onderzoek verdient.

Vier onderzoeken toonden het potentieel van NAC aan om het hunkeren naar, het verlangen om te consumeren en het zoeken naar cocaïne bij abstinente consumenten te verminderen. Deze studies presenteren echter slechts voorlopige gegevens omdat de steekproeven niet groot genoeg zijn en het zijn meestal open studies (deelnemers worden geïnformeerd over de aard en dosering van de medicatie, zonder placebogroep). Een recentere studie van een grotere steekproef van proefpersonen die nog steeds actief cocaïne gebruiken, ontdekte dat NAC het hunkeren naar vermindert en de tijd tot terugval verlengt, alleen bij een kleine subgroep van proefpersonen die al abstinent zijn, vooral bij de hoogste doses. Deze studie was een dubbelblinde studie met een placebogroep. Dit suggereert dat NAC mogelijk effectief is in het voorkomen van terugval bij abstinente patiënten en niet effectief is in het verminderen van het huidige verbruik.

Een vraag die opkomt is de frequentie waarmee NAC moet worden toegediend. In de meeste van de hierboven aangehaalde studies werd het product meermaals toegediend gedurende een kortere of langere periode. Studies hebben echter aangetoond dat een enkele dosis (2400 mg bij een mens) meetbare neurochemische effecten kan hebben, hoewel het niet duidelijk is of deze veranderingen voldoende zijn om meetbare gedragsveranderingen teweeg te brengen. In klinische onderzoeken zijn doses gebruikt van 1200 tot 3600 mg. dagelijks gedurende verschillende perioden, en verdere studies zouden ook nodig zijn om de optimale hoeveelheid te bepalen om een ​​terugval te voorkomen.

De laatste studie over dit onderwerp suggereerde dat NAC nuttig kan zijn om terugval van abstinente patiënten te voorkomen in plaats van de consumptie van patiënten die nog steeds cocaïne gebruiken te verminderen. Dit effect maakte echter geen deel uit van de belangrijkste aannames en werd benadrukt in aanvullende verkennende analyses. De overgrote meerderheid van de patiënten in deze studie was daarom niet abstinent.

In deze studie zullen de onderzoekers daarom alleen een steekproef testen van pas ontgifte (en dus abstinente) patiënten die een behandelingskuur van 3-4 weken hebben gevolgd, om de kracht van de analyses te vergroten en te bepalen of NAC een nuttige kandidaat-medicatie om terugval te voorkomen bij patiënten met cocaïneverslaving.