Az N-acetilcisztein hatékonysága a kokainfüggőségben szenvedő absztinens kórházi betegek vágytüneteire

A kokainnal való visszaélés súlyos fizikai, pszichiátriai és szociális problémákkal jár. A függőség egy szer kényszerhasználatát eredményezi, a negatív következmények ellenére a kontroll elvesztésével és kitartásával. A kábítószer-keresésbe való újbóli bekapcsolódást visszaesésnek nevezik, és a függőség különösen alattomos aspektusa, hogy a visszaeséssel szembeni sebezhetőség hosszú évekig tart. a droghasználat abbahagyása után.

A fő ok, amiért az emberek továbbra is kokaint használnak, a jutalmazási rendszerre gyakorolt ​​hatás. Valójában ez az anyag lehetővé teszi a dopamin szintjének növelését, különösen a nucleus accumbensben. A dopamin növekedése nincs összefüggésben a hedonikus élvezettel. hogy a fogyasztás biztosítja. Ehelyett pozitív értéket tulajdonít a fokozóknak, és megkönnyíti a jutalom-asszociációk megismerését az agy kérgi és szubkortikális régióinak modulációja révén. Más szóval azt sugallja, hogy a felhasználók érzékennyé válnak egy sor ingerre, amelyek jutalmazó érzéssel kombinálódnak. , ami fogyasztásra készteti őket, amikor találkoznak velük.

A dopamin jutalmazási rendszerre gyakorolt ​​hatásával kapcsolatos kezdeti vizsgálatokat elsősorban a ventrális tegmentális területet a nucleus accumbens-szel összekötő mezolimbikus dopaminerg útvonalon végezték. Az újabb munkák felismerték a mezokortikális és mesostriatális útvonalak szerepét, de a dopamin messze nem az egyetlen érintett neurotranszmitter.

A glutamát központi szerepet játszik a krónikus kokainexpozícióból eredő neuroadaptív változásokban is. A preklinikai kutatások kimutatták, hogy a kokain intenzív expozíciója növeli a glutamát extracelluláris szintjét a nucleus accumbensben. A nucleus accumbensben a glutamáterg homeosztázishoz a kokain által kiváltott krónikus alkalmazkodások közé tartozik a cisztin-glutamát (más néven xc) cserélő leszabályozása a gliasejteken és a glia glutamát transzporter 1 (GLT-1).

A cisztin-glutamát cserélő egy aminosav antiporter, amely általában részt vesz az extracelluláris L-cisztin (L-Cys2) és az intracelluláris L-glutamát (L-Glu) cseréjében a sejtplazmamembránon keresztül. A meglévő adatok azt mutatják, hogy ezek a cserék csökkentek, hozzájárulnak a kóros glutamát jelátvitelhez a corticostriatalis útvonalon, és hogy ezek a kokain által kiváltott Xc-rendszerbeli változások szükségesek a rágcsálók fogyasztási viselkedésének helyreállításához. A szinaptikus és nem szinaptikus glutamát közötti egyensúlyhiány a corticostriatalis útvonalban rontja a prefrontális kéreg és a nucleus accumbens közötti kommunikációt. Ennek eredményeként a kokain hosszú távú használata csökkenti az egyén azon képességét, hogy gátolja a termék kutatási és fogyasztási magatartását. Ez a függőségekre jellemző relapszus-szindrómát eredményez. Az Xc rendszer ezért potenciális terápiás célpont lenne a kokainfüggőség kezelésében.

Az N-acetilciszteint (NAC) régóta használják, főként nyálkaoldóként. Több mint 30 éve glutation antioxidáns prekurzorként is használják a paracetamol túladagolás kezelésében. A NAC jótékony hatásokat mutatott ki a kokainfüggőség állatmodelljeiben azáltal, hogy megfordítja a neuroplaszticitást és csökkenti a rágcsálók fogyasztói magatartásának helyreállításának kockázatát. Egy tanulmány még azt is kimutatta, hogy a rágcsálóknak a kokain fogyasztása előtt beadott NAC megakadályozza a plaszticitás miatti kutatási magatartás kialakulását. Az a képessége, hogy szabályozza a cisztin-glutamát antiporter aktivitását és a glutation bioszintézisét, kulcsfontosságú lenne terápiás hatékonysága szempontjából. A NAC arra is képes, hogy visszafordítsa a GLT-1 receptor működési zavarát. Egy érdekes tanulmány azt is kimutatta, hogy a NAC-kezelt patkányok a nucleus accumbens dopaminszintjének csökkenését mutatják kokain bevételekor, ami további vizsgálatot érdemel.

Négy tanulmány kimutatta, hogy a NAC képes csökkenteni a sóvárgást, a fogyasztási vágyat és a kokainkeresést az absztinens fogyasztókban. Ezek a vizsgálatok azonban csak előzetes adatokat közölnek, mivel a minták nem elég nagyok, és többnyire nyílt vizsgálatokról van szó (a résztvevők tájékoztatást kapnak a gyógyszer jellegéről és adagolásáról, placebo csoport nélkül). Egy újabb, még mindig aktív kokaint használó alanyok egy nagyobb mintáján végzett vizsgálat azt találta, hogy a NAC csak a már absztinens alanyok egy kis részében csökkenti a sóvárgást és növeli a visszaeséshez szükséges időt, különösen a legmagasabb dózisok esetén. Ez a vizsgálat kettős vak vizsgálat volt placebo csoport. Ez arra utal, hogy a NAC potenciálisan hatékony a visszaesés megelőzésében az absztinens betegeknél, és nem hatékony az áramfogyasztás csökkentésében.

Felmerül a kérdés, hogy milyen gyakorisággal kell beadni a NAC-t. A fent idézett tanulmányok többségében a készítményt többször is beadták rövidebb vagy hosszabb időtartam alatt. A vizsgálatok azonban kimutatták, hogy egyetlen adag (2400 mg emberen) mérhető neurokémiai hatásokkal járhat, bár nem világos, hogy ezek a változások elegendőek ahhoz, hogy mérhető változásokat hozzanak létre a viselkedésben. A klinikai vizsgálatok során 1200 és 3600 mg közötti dózisokat alkalmaztak. naponta változó ideig, és további vizsgálatokra lenne szükség a visszaesés elkerülése érdekében optimális mennyiség meghatározásához.

A témával kapcsolatos legújabb tanulmány azt sugallta, hogy a NAC hasznos lehet az absztinens betegek visszaesésének megelőzésében, nem pedig a még mindig kokaint szedő betegek fogyasztásának csökkentésében. Ez a hatás azonban nem szerepelt a fő feltételezésekben, és a további feltáró elemzések kiemelték. A vizsgálatban részt vevő betegek túlnyomó többsége ezért nem volt absztinens.

Ezért ebben a vizsgálatban a vizsgálók csak olyan újonnan méregtelenített (és ezért absztinens) betegek mintáját vizsgálják, akik 3-4 hetes kezelésen vettek részt, hogy növeljék az elemzések hatékonyságát és megállapítsák, hogy a NAC lehet-e hasznos gyógyszerjelölt a kokainfüggő betegek visszaesésének elkerülésére.