Efficacité de la N-acétylcystéine sur les symptômes d'état de manque des patients abstinents hospitalisés ayant une dépendance à la cocaïne

L'abus de cocaïne est associé à de graves problèmes physiques, psychiatriques et sociaux. La dépendance se traduit par l'usage compulsif d'une substance avec perte de contrôle et persistance malgré les conséquences négatives. L'acte de se réengager dans la recherche de drogues est appelé rechute et un aspect particulièrement insidieux de la dépendance est que la vulnérabilité à la rechute dure de nombreuses années après l'arrêt de la consommation de drogue.

La raison principale pour laquelle les gens continuent à consommer de la cocaïne est à cause de son influence sur le système de récompense. En effet, cette substance permet d'augmenter le niveau de dopamine, notamment dans le noyau accumbens. Cette augmentation de la dopamine n'est pas liée au plaisir hédonique. que la consommation fournit. Au lieu de cela, il imprime une valeur positive aux activateurs et facilite l'apprentissage des associations de récompense grâce à la modulation des régions corticales et sous-corticales du cerveau. En d'autres termes, il suggère que les utilisateurs deviennent sensibles à une série de stimuli qui se combinent avec un sentiment de récompense. , ce qui les pousse à consommer lorsqu'ils les rencontrent.

Les premières investigations concernant l'effet de la dopamine sur le système de récompense ont été menées principalement sur la voie dopaminergique mésolimbique reliant l'aire tegmentale ventrale au noyau accumbens. Des travaux plus récents reconnaissent désormais le rôle des voies mésocorticales et mésostriatales, mais la dopamine est loin d'être le seul neurotransmetteur impliqué.

Le glutamate joue également un rôle central dans les changements neuroadaptatifs résultant de l'exposition chronique à la cocaïne. Des recherches précliniques ont montré qu'une exposition intense à la cocaïne augmente le niveau extracellulaire de glutamate dans le noyau accumbens. Les adaptations chroniques induites par la cocaïne à l'homéostasie glutamatergique dans le noyau accumbens comprennent la régulation à la baisse de l'échangeur cystine-glutamate (également appelé xc) sur les cellules gliales et le transporteur glial du glutamate 1 (GLT-1).

L'échangeur cystine-glutamate est un acide aminé anti-porteur qui est généralement impliqué dans l'échange de L-cystine extracellulaire (L-Cys2) et de L-glutamate intracellulaire (L-Glu) à travers la membrane plasmique cellulaire. Les données existantes indiquent que ces échanges étant diminués, ils contribuent à une signalisation anormale du glutamate dans la voie corticostriée et que ces changements induits par la cocaïne dans le système Xc sont nécessaires pour rétablir le comportement de consommation chez le rongeur. Ce déséquilibre entre le glutamate synaptique et non synaptique dans la voie corticostriée altère la communication entre le cortex préfrontal et le noyau accumbens. En conséquence, la consommation à long terme de cocaïne diminue la capacité d'un individu à inhiber les comportements de recherche et de consommation du produit. Il en résulte un syndrome de rechute caractéristique des addictions. Le système Xc serait donc une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la dépendance à la cocaïne.

La N-acétylcystéine (NAC) est utilisée depuis longtemps, principalement comme mucolytique. Il est également utilisé comme précurseur antioxydant du glutathion dans le traitement des surdoses de paracétamol depuis plus de 30 ans. La NAC a montré des effets bénéfiques dans des modèles animaux de dépendance à la cocaïne en inversant la neuroplasticité et en réduisant le risque de restauration du comportement de consommation chez les rongeurs. Une étude a même montré que la NAC administrée à des rongeurs avant qu'ils ne consomment de la cocaïne empêche l'installation du comportement de recherche en raison de la plasticité. Sa capacité à réguler l'activité de l'antiporteur cystine-glutamate et la biosynthèse du glutathion serait la clé de son efficacité thérapeutique. La NAC aurait également la capacité d'inverser la perturbation de la fonction du récepteur GLT-1. Une étude intéressante a également montré que les rats traités à la NAC présentent une atténuation de l'augmentation de la dopamine dans le noyau accumbens lors de la prise de cocaïne, ce qui mérite une enquête plus approfondie.

Quatre études ont montré le potentiel de la NAC à réduire l'état de manque, le désir de consommer et la recherche de cocaïne chez les consommateurs abstinents. Cependant ces études ne présentent que des données préliminaires car les échantillons ne sont pas assez grands et ce sont pour la plupart des études ouvertes (les participants sont informés sur la nature et la posologie du médicament, sans groupe placebo). Une étude plus récente d'un plus grand échantillon de sujets utilisant encore activement de la cocaïne a révélé que la NAC réduit le besoin et augmente le temps de rechute uniquement dans un petit sous-ensemble de sujets qui sont déjà abstinents, en particulier avec les doses les plus élevées. Cette étude était une étude en double aveugle avec un groupe placebo. Cela suggère que la NAC est potentiellement efficace pour prévenir les rechutes chez les patients abstinents et inefficace pour réduire la consommation actuelle.

Une question qui se pose est la fréquence à laquelle la NAC doit être administrée. Dans la majorité des études citées ci-dessus, le produit a été administré plusieurs fois sur une période plus ou moins longue. Cependant, des études ont montré qu'une dose unique (2400 mg sur un humain) peut avoir des effets neurochimiques mesurables, bien qu'il ne soit pas clair que ces changements soient suffisants pour produire des changements mesurables de comportement. Des essais cliniques ont utilisé des doses allant de 1200 à 3600 mg quotidiennement pendant des périodes de temps variables, et d'autres études seraient également nécessaires pour déterminer la quantité optimale pour éviter une rechute.

La dernière étude sur le sujet a suggéré que la NAC pourrait être utile pour prévenir les rechutes des patients abstinents plutôt que pour réduire la consommation des patients qui prennent encore de la cocaïne. Cependant, cet effet ne faisait pas partie des hypothèses principales et a été mis en évidence dans des analyses exploratoires complémentaires. La grande majorité des patients de cette étude n'étaient donc pas abstinents.

Dans cette étude, les investigateurs ne testeront donc qu'un échantillon de patients nouvellement détoxifiés (et donc abstinents) ayant suivi un traitement de 3 à 4 semaines, afin d'augmenter la puissance des analyses et de déterminer si la NAC peut être un candidat médicament utile pour éviter les rechutes chez les patients dépendants à la cocaïne.