Effekten av N-acetylcystein på trangsymptomer hos abstinente sykehusinnlagte pasienter med kokainavhengighet

Kokainmisbruk er forbundet med alvorlige fysiske, psykiatriske og sosiale problemer. Avhengighet resulterer i tvangsbruk av et stoff med tap av kontroll og utholdenhet til tross for de negative konsekvensene. Handlingen med å gjenoppta letingen etter narkotika kalles tilbakefall og et spesielt snikende aspekt ved avhengighet er at sårbarheten for tilbakefall varer i mange år etter å ha sluttet med narkotikabruk.

Hovedårsaken til at folk fortsetter å bruke kokain er på grunn av dets innflytelse på belønningssystemet. Dette stoffet gjør det faktisk mulig å øke nivået av dopamin, spesielt i nucleus accumbens. Denne økningen i dopamin er ikke relatert til hedonisk nytelse som forbruket gir. I stedet innprenter det en positiv verdi til forsterkere og letter læringen av belønningsassosiasjoner gjennom modulering av de kortikale og subkortikale områdene i hjernen. Med andre ord antyder det at brukere blir følsomme for en rekke stimuli som kombineres med en givende følelse , som driver dem til å konsumere når de møter dem.

Innledende undersøkelser angående effekten av dopamin på belønningssystemet ble først og fremst utført på den mesolimbiske dopaminerge banen som forbinder det ventrale tegmentale området til nucleus accumbens. Nyere arbeid har nå anerkjent rollen til mesokortikale og mesostriatale veier, men dopamin er langt fra den eneste nevrotransmitteren som er involvert.

Glutamat spiller også en sentral rolle i de nevroadaptive endringene som følge av kronisk eksponering for kokain. Preklinisk forskning har vist at intens eksponering for kokain øker det ekstracellulære nivået av glutamat i nucleus accumbens. Kokain-induserte kroniske tilpasninger til glutamaterg homeostase i nucleus accumbens inkluderer nedregulering av cystin-glutamat (også kalt xc)-veksleren på gliaceller og glial glutamattransportør 1 (GLT-1).

Cystin-glutamat-veksleren er en aminosyre-antiporter som vanligvis er involvert i utvekslingen av ekstracellulært L-cystin (L-Cys2) og intracellulært L-glutamat (L-Glu) over celleplasmamembranen. Eksisterende data indikerer at disse utvekslingene blir redusert, de bidrar til unormal glutamatsignalering i den kortikostriatale banen og at disse kokaininduserte endringene i Xc-systemet er nødvendige for å gjenopprette forbruksatferd hos gnageren. Denne ubalansen mellom synaptisk og ikke-synaptisk glutamat i den kortikostriatale banen svekker kommunikasjonen mellom den prefrontale cortex og nucleus accumbens. Som et resultat reduserer langvarig bruk av kokain en persons evne til å hemme forskningen og forbruksatferden til produktet. Dette resulterer i et tilbakefallssyndrom som er karakteristisk for avhengighet. Xc-systemet vil derfor være et potensielt terapeutisk mål for behandling av kokainavhengighet.

N-acetylcystein (NAC) har vært brukt i lang tid, hovedsakelig som mukolytisk middel. Det har også blitt brukt som en glutation-antioksidantforløper i behandlingen av overdose av paracetamol i mer enn 30 år. NAC har vist gunstige effekter i dyremodeller av kokainavhengighet ved å reversere nevroplastisitet og redusere risikoen for å gjenopprette forbrukeratferd hos gnagere. En studie har til og med vist at NAC administrert til gnagere før de bruker kokain forhindrer installasjon av forskningsatferd på grunn av plastisitet. Dens evne til å regulere aktiviteten til cystin-glutamat-antiporteren og biosyntesen av glutation ville være nøkkelen til dens terapeutiske effekt. NAC vil også ha evnen til å reversere forstyrrelsen av GLT-1-reseptorfunksjonen. En interessant studie har også vist at NAC-behandlede rotter viser en demping av dopaminøkning i nucleus accumbens når kokain tas, noe som fortjener nærmere undersøkelse.

Fire studier viste NACs potensial for å redusere sug, lyst til å konsumere og kokainsøk hos avholdende forbrukere. Disse studiene presenterer imidlertid bare foreløpige data fordi prøvene ikke er store nok og de er for det meste åpne studier (deltakerne er informert om medisinens art og dosering, uten placebogruppe). En nyere studie av et større utvalg av forsøkspersoner som fortsatt bruker kokain aktivt fant at NAC reduserer suget og øker tiden til tilbakefall bare hos en liten undergruppe av forsøkspersoner som allerede er avholdende, spesielt med de høyeste dosene. Denne studien var en dobbeltblind studie med en placebogruppe. Dette antyder at NAC er potensielt effektiv for å forhindre tilbakefall hos abstinente pasienter og ineffektiv for å redusere dagens forbruk.

Et spørsmål som dukker opp er hvor ofte NAC skal administreres. I de fleste studiene som er sitert ovenfor, ble produktet administrert flere ganger over en kortere eller lengre periode. Studier har imidlertid vist at en enkeltdose (2400 mg på et menneske) kan ha målbare nevrokjemiske effekter, selv om det ikke er klart at disse endringene er tilstrekkelige til å produsere målbare endringer i atferd. Kliniske studier har brukt doser fra 1200 til 3600 mg daglig i varierende tidsrom, og ytterligere studier vil også være nødvendig for å bestemme den optimale mengden for å unngå tilbakefall.

Den siste studien om emnet antydet at NAC kan være nyttig for å forhindre tilbakefall av abstinente pasienter i stedet for å redusere forbruket til pasienter som fortsatt tar kokain. Denne effekten var imidlertid ikke en del av hovedforutsetningene og ble fremhevet i ytterligere eksplorative analyser. De aller fleste pasientene i denne studien var derfor ikke avholdende.

I denne studien vil derfor etterforskerne kun teste et utvalg av nylig avgiftede (og derfor avholdende) pasienter som har tatt et 3-4 ukers behandlingsforløp, for å øke kraften i analysene og avgjøre om NAC kan være en nyttig medikamentkandidat for å unngå tilbakefall hos pasienter med kokainavhengighet.