Effekten af ​​N-acetylcystein på trangsymptomer hos abstinente hospitalsindlagte patienter med kokainafhængighed

Kokainmisbrug er forbundet med alvorlige fysiske, psykiatriske og sociale problemer. Afhængighed resulterer i tvangsmæssig brug af et stof med tab af kontrol og persistens på trods af de negative konsekvenser. Handlingen med at genoptage søgningen efter stoffer kaldes tilbagefald, og et særligt snigende aspekt af afhængighed er, at sårbarheden over for tilbagefald varer i mange år efter at have stoppet stofbruget.

Hovedårsagen til, at folk fortsætter med at bruge kokain, er på grund af dets indflydelse på belønningssystemet. Dette stof gør det faktisk muligt at øge niveauet af dopamin, især i nucleus accumbens. Denne stigning i dopamin er ikke relateret til den hedoniske fornøjelse det forbrug giver. I stedet indprenter det en positiv værdi for forstærkere og letter indlæringen af ​​belønningsassociationer gennem modulering af de kortikale og subkortikale områder af hjernen. Med andre ord tyder det på, at brugere bliver følsomme over for en række stimuli, der kombineres med en givende følelse , hvilket driver dem til at forbruge, når de støder på dem.

Indledende undersøgelser vedrørende effekten af ​​dopamin på belønningssystemet blev primært udført på den mesolimbiske dopaminerge vej, der forbinder det ventrale tegmentale område med nucleus accumbens. Nyere arbejde har nu anerkendt rollen af ​​mesokortikale og mesostriatale veje, men dopamin er langt fra den eneste involverede neurotransmitter.

Glutamat spiller også en central rolle i de neuroadaptive ændringer som følge af kronisk eksponering for kokain. Præklinisk forskning har vist, at intens eksponering for kokain øger det ekstracellulære niveau af glutamat i nucleus accumbens. Kokain-inducerede kroniske tilpasninger til glutamaterg homeostase inden for nucleus accumbens inkluderer nedregulering af cystin-glutamat (også kaldet xc) udveksleren på gliaceller og glial glutamat transporter 1 (GLT-1).

Cystin-glutamat-bytteren er en aminosyre-antiporter, der generelt er involveret i udvekslingen af ​​ekstracellulært L-cystin (L-Cys2) og intracellulært L-glutamat (L-Glu) over celleplasmamembranen. Eksisterende data indikerer, at disse udvekslinger formindskes, de bidrager til unormal glutamatsignalering i den corticostriatale vej, og at disse kokain-inducerede ændringer i Xc-systemet er nødvendige for at genoprette forbrugsadfærd hos gnaveren. Denne ubalance mellem synaptisk og ikke-synaptisk glutamat i den corticostriatale vej hæmmer kommunikationen mellem den præfrontale cortex og nucleus accumbens. Som et resultat heraf nedsætter langvarig brug af kokain en persons evne til at hæmme produktets forskning og forbrugsadfærd. Dette resulterer i et tilbagefaldssyndrom, der er karakteristisk for afhængighed. Xc-systemet ville derfor være et potentielt terapeutisk mål for behandlingen af ​​kokainafhængighed.

N-acetylcystein (NAC) har været brugt i lang tid, hovedsageligt som mucolytisk middel. Det har også været brugt som en glutathion-antioxidant-precursor i behandlingen af ​​paracetamol-overdosis i mere end 30 år. NAC har vist gavnlige effekter i dyremodeller af kokainafhængighed ved at vende neuroplasticitet og reducere risikoen for at genoprette forbrugeradfærd hos gnavere. En undersøgelse har endda vist, at NAC administreret til gnavere, før de indtager kokain, forhindrer installation af forskningsadfærd på grund af plasticitet. Dens evne til at regulere aktiviteten af ​​cystin-glutamat-antiporteren og biosyntesen af ​​glutathion ville være nøglen til dens terapeutiske effektivitet. NAC ville også have evnen til at vende forstyrrelsen af ​​GLT-1-receptorfunktionen. En interessant undersøgelse har også vist, at NAC-behandlede rotter viser en svækkelse af dopaminstigning i nucleus accumbens, når kokain tages, hvilket fortjener yderligere undersøgelse.

Fire undersøgelser viste NAC's potentiale til at reducere trang, lyst til at forbruge og kokainsøgning hos afholdende forbrugere. Disse undersøgelser præsenterer dog kun foreløbige data, fordi prøverne ikke er store nok, og de er for det meste åbne undersøgelser (deltagerne er informeret om arten og doseringen af ​​medicinen uden placebogruppe). En nyere undersøgelse af et større udvalg af forsøgspersoner, der stadig aktivt bruger kokain, viste, at NAC kun reducerer trangen og forlænger tiden til tilbagefald hos en lille undergruppe af forsøgspersoner, som allerede er afholdende, især med de højeste doser. Denne undersøgelse var en dobbeltblind undersøgelse med en placebogruppe. Dette tyder på, at NAC er potentielt effektiv til at forhindre tilbagefald hos abstinente patienter og ineffektiv til at reducere det nuværende forbrug.

Et spørgsmål, der opstår, er den hyppighed, hvormed NAC skal administreres. I størstedelen af ​​de ovennævnte undersøgelser blev produktet administreret flere gange over en kortere eller længere periode. Undersøgelser har imidlertid vist, at en enkelt dosis (2400 mg på et menneske) kan have målbare neurokemiske effekter, selvom det ikke er klart, at disse ændringer er tilstrækkelige til at frembringe målbare ændringer i adfærd. Kliniske forsøg har brugt doser fra 1200 til 3600 mg dagligt i varierende tidsrum, og yderligere undersøgelser ville også være nødvendige for at bestemme den optimale mængde for at undgå et tilbagefald.

Den seneste undersøgelse om emnet antydede, at NAC kan være nyttig til at forhindre tilbagefald af abstinente patienter i stedet for at reducere forbruget af patienter, der stadig tager kokain. Denne effekt var dog ikke en del af hovedantagelserne og blev fremhævet i yderligere eksplorative analyser. Langt de fleste patienter i denne undersøgelse var derfor ikke afholdende.

I denne undersøgelse vil efterforskerne derfor kun teste en prøve af nyligt afgiftede (og derfor afholdende) patienter, som har taget et 3-4 ugers behandlingsforløb, for at øge analysernes kraft og afgøre, om NAC kan være en nyttig medicinkandidat til at undgå tilbagefald hos patienter med kokainafhængighed.