Wirksamkeit von N-Acetylcystein auf die Craving-Symptome von abstinenten Krankenhauspatienten mit Kokainsucht

Kokainmissbrauch ist mit schweren körperlichen, psychischen und sozialen Problemen verbunden. Sucht führt zum zwanghaften Konsum einer Substanz mit Kontrollverlust und Beharrlichkeit trotz der negativen Folgen. Der Akt der Wiederaufnahme der Suche nach Drogen wird als Rückfall bezeichnet, und ein besonders heimtückischer Aspekt der Sucht ist, dass die Anfälligkeit für einen Rückfall viele Jahre anhält nach Beendigung des Drogenkonsums.

Der Hauptgrund, warum Menschen weiterhin Kokain konsumieren, ist sein Einfluss auf das Belohnungssystem. Tatsächlich ermöglicht diese Substanz, den Dopaminspiegel zu erhöhen, insbesondere im Nucleus accumbens. Dieser Dopaminanstieg steht in keinem Zusammenhang mit dem hedonischen Vergnügen die der Konsum bietet. Stattdessen prägt es den Enhancern einen positiven Wert auf und erleichtert das Lernen von Belohnungsassoziationen durch die Modulation der kortikalen und subkortikalen Regionen des Gehirns. Mit anderen Worten, es suggeriert, dass Benutzer für eine Reihe von Reizen sensibel werden, die sich mit einem belohnenden Gefühl verbinden , was sie zum Konsum antreibt, wenn sie ihnen begegnen.

Anfängliche Untersuchungen zur Wirkung von Dopamin auf das Belohnungssystem wurden hauptsächlich am mesolimbischen dopaminergen Weg durchgeführt, der den ventralen tegmentalen Bereich mit dem Nucleus accumbens verbindet. Neuere Arbeiten haben nun die Rolle der mesokortikalen und mesostriatalen Bahnen erkannt, aber Dopamin ist bei weitem nicht der einzige beteiligte Neurotransmitter.

Glutamat spielt auch eine zentrale Rolle bei den neuroadaptiven Veränderungen, die sich aus einer chronischen Exposition gegenüber Kokain ergeben. Präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass eine intensive Exposition gegenüber Kokain den extrazellulären Glutamatspiegel im Nucleus accumbens erhöht. Durch Kokain induzierte chronische Anpassungen an die glutamaterge Homöostase im Nucleus Accumbens umfassen die Herunterregulierung des Cystin-Glutamat-Austauschers (auch als xc bezeichnet) auf Gliazellen und des Glia-Glutamat-Transporters 1 (GLT-1).

Der Cystin-Glutamat-Austauscher ist ein Aminosäure-Antiporter, der im Allgemeinen am Austausch von extrazellulärem L-Cystin (L-Cys2) und intrazellulärem L-Glutamat (L-Glu) durch die Zellplasmamembran beteiligt ist. Vorhandene Daten weisen darauf hin, dass dieser Austausch, wenn er verringert ist, zu einer abnormalen Glutamat-Signalübertragung im kortikostriatalen Weg beiträgt und dass diese kokaininduzierten Veränderungen im Xc-System notwendig sind, um das Konsumverhalten bei Nagetieren wiederherzustellen. Dieses Ungleichgewicht zwischen synaptischem und nicht-synaptischem Glutamat im kortikostriatalen Weg beeinträchtigt die Kommunikation zwischen dem präfrontalen Kortex und dem Nucleus accumbens. Infolgedessen verringert der langfristige Konsum von Kokain die Fähigkeit einer Person, das Forschungs- und Konsumverhalten des Produkts zu hemmen. Dies führt zu einem für Suchterkrankungen charakteristischen Rückfallsyndrom. Das Xc-System wäre daher ein potentielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von Kokainsucht.

N-Acetylcystein (NAC) wird seit langem hauptsächlich als Mukolytikum verwendet. Es wird seit mehr als 30 Jahren auch als Glutathion-Antioxidans-Vorläufer bei der Behandlung einer Paracetamol-Überdosis verwendet. NAC hat in Tiermodellen der Kokainsucht positive Wirkungen gezeigt, indem es die Neuroplastizität umkehrte und das Risiko der Wiederherstellung des Konsumverhaltens bei Nagetieren verringerte. Eine Studie hat sogar gezeigt, dass NAC, das Nagetieren verabreicht wird, bevor sie Kokain konsumieren, die Installation von Forschungsverhalten aufgrund von Plastizität verhindert. Seine Fähigkeit, die Aktivität des Cystin-Glutamat-Antiporters und die Biosynthese von Glutathion zu regulieren, wäre der Schlüssel zu seiner therapeutischen Wirksamkeit. NAC hätte auch die Fähigkeit, die Störung der GLT-1-Rezeptorfunktion rückgängig zu machen. Eine interessante Studie hat auch gezeigt, dass NAC-behandelte Ratten eine Abschwächung des Dopaminanstiegs im Nucleus accumbens zeigen, wenn Kokain eingenommen wird, was weitere Untersuchungen verdient.

Vier Studien zeigten das Potenzial von NAC, das Verlangen, den Wunsch zu konsumieren und die Suche nach Kokain bei abstinenten Konsumenten zu reduzieren. Diese Studien stellen jedoch nur vorläufige Daten dar, da die Stichproben nicht groß genug sind und es sich meist um offene Studien handelt (Teilnehmer werden über Art und Dosierung der Medikamente informiert, ohne Placebogruppe). Eine neuere Studie mit einer größeren Stichprobe von Personen, die noch aktiv Kokain konsumieren, ergab, dass NAC nur bei einer kleinen Untergruppe von Personen, die bereits abstinent sind, das Verlangen reduziert und die Zeit bis zum Rückfall verlängert, insbesondere bei den höchsten Dosen. Diese Studie war eine Doppelblindstudie mit eine Placebogruppe. Dies deutet darauf hin, dass NAC bei der Verhinderung von Rückfällen bei abstinenten Patienten potenziell wirksam und bei der Verringerung des Stromverbrauchs unwirksam ist.

Eine Frage, die sich stellt, ist die Häufigkeit, mit der NAC verabreicht werden sollte. In den meisten der oben zitierten Studien wurde das Produkt mehrmals über einen kürzeren oder längeren Zeitraum verabreicht. Studien haben jedoch gezeigt, dass eine Einzeldosis (2400 mg bei einem Menschen) messbare neurochemische Wirkungen haben kann, obwohl nicht klar ist, ob diese Veränderungen ausreichen, um messbare Verhaltensänderungen hervorzurufen. In klinischen Studien wurden Dosen im Bereich von 1200 bis 3600 mg verwendet täglich über unterschiedliche Zeiträume, und es wären auch weitere Studien erforderlich, um die optimale Menge zur Vermeidung eines Rückfalls zu bestimmen.

Die jüngste Studie zu diesem Thema deutete darauf hin, dass NAC nützlich sein könnte, um einen Rückfall von abstinenten Patienten zu verhindern, anstatt den Konsum von Patienten zu reduzieren, die noch Kokain nehmen. Dieser Effekt war jedoch nicht Teil der Hauptannahmen und wurde in zusätzlichen explorativen Analysen hervorgehoben. Die überwiegende Mehrheit der Patienten in dieser Studie war daher nicht abstinent.

In dieser Studie werden die Forscher daher nur eine Stichprobe von frisch entgifteten (und daher abstinenten) Patienten testen, die eine 3- bis 4-wöchige Behandlung durchlaufen haben, um die Aussagekraft der Analysen zu erhöhen und festzustellen, ob NAC eine sein kann nützlicher Medikamentenkandidat zur Vermeidung von Rückfällen bei Patienten mit Kokainabhängigkeit.