Durvalumab Plus Olaparib annettu ennen leikattavan virtsarakon syövän (NEODURVARIB) leikkausta (NEODURVARIB)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavalta saatu kirjallinen tietoinen suostumus ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit
2. Ikä ≥ 18 vuotta opiskeluhetkellä
3. Potilaat, joilla T2-T4a-uroteelirakon histologinen vahvistus transuretraalisella resektiolla
4. Potilaat, joiden tarkoituksena oli kystektomia ilman neoadjuvanttia kemoterapiaa
5. Kasvainkudoksen (arkistoitu tai äskettäin hankittu) diagnostisesta transuretraalisesta resektiosta (TUR) on oltava saatavilla (lohko tai 5–15 värjäämätöntä objektilasia formaliinilla fiksattua parafiiniin upotettua (FFPE) kudosta) korrelatiivisia tutkimuksia varten.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-1 poissulkemiskriteerit.
7. Odotettavissa oleva elinikä > 16 viikkoa
8. Kehon paino > 30 kg

9. Normaali elinten ja luuytimen toiminta ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

   • Hemoglobiini > 10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
   • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l (>100 000 per mm3)
   • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN
   • Seerumin kreatiniinipuhdistuma > 51 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.
10. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naisilla 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1.
11. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten ajan.
12. Miespotilaiden ja heidän kumppaniensa, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ja jotka voivat tulla raskaaksi, on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhdistelmään koko tutkimushoidon ajan ja 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen estääkseen kumppanin raskauden. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja miespotilaiden, joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön koko tutkimushoidon ajan ja 1 kuukauden (naispotilaat) / 3 kuukauden ajan (miespotilaat) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
13. Vähintään yksi leesio (mitattavissa oleva ja/tai ei-mitattava), joka voidaan arvioida tarkasti lähtötasolla TT/MRI:llä ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin.
14. Formaliinilla kiinnitetty, parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainnäyte primaarisesta syövästä on oltava saatavilla keskustestausta varten. Jos arkistoidun kasvainnäytteen saatavuudesta ei ole varmuutta ennen ilmoittautumista, potilas ei ole kelvollinen tutkimukseen

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 4 viikon aikana
2. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos kyseessä on havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
3. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, mukaan lukien durvalumabi-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella (tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspisteen reitit).
4. Viimeisen syövän vastaisen hoidon annoksen (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet, muu tutkimusaine) vastaanotto ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
5. Lepoelektrokardiogrammi (EKG), jossa Q-aallon alun ja T-aallon lopun välinen aika on korjattu syke (QTc) > 470 ms kahdessa tai useammassa ajankohdassa 24 tunnin aikana tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
6. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia.
7. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grade ≥1 aikaisemmasta syöpähoidosta lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja
8. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, tutkimustuote (IP), biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
9. Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
10. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta, ja potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista.
11. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
12. Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä.
13. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]).
14. Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi.
15. Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta ILD:stä.
16. Potilaat, joilla on hallitsematon lisämunuaisten vajaatoiminta
17. Tunnettu huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö
18. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia.
19. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja.
20. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on mennyt tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B-ydinvasta-aineen (HBc) läsnäoloksi [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumiseksi), ovat kelvollisia. Hepatiitti C-, HIV-positiiviset tai immuunipuutteiset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA:lle.
21. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
22. Naispuoliset koehenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai mies- tai naispuoliset lisääntymispotentiaaliset koehenkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
23. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
24. Aiempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabi- ja/tai tremelimumabitutkimuksessa hoitoryhmästä riippumatta.
25. Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti.
26. Kaikki aiempi hoito poly-ADP-riboosipolymeraasin (PARP) estäjillä, mukaan lukien olaparibi.
27. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
28. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
29. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai oireita, jotka viittaavat myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS) / akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML).
30. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
31. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen
32. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa)
33. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.