Anwendung von Durvalumab plus Olaparib vor einer Operation bei resezierbarem Urothelblasenkrebs (NEODURVARIB) (NEODURVARIB)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen
2. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Patienten mit histologischer Bestätigung einer T2-T4a-Urothelblase durch transurethrale Resektion
4. Patienten, die eine Zystektomie ohne neoadjuvante Chemotherapie anstrebten
5. Tumorgewebe (archiviert oder kürzlich erworben) aus diagnostischer transurethraler Resektion (TUR) muss für korrelative Studien verfügbar sein (Block oder 5–15 ungefärbte Schnitte von formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Gewebe).
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 Ausschlusskriterien.
7. Lebenserwartung von > 16 Wochen
8. Körpergewicht > 30 kg

9. Normale Organ- und Knochenmarkfunktion vor der Verabreichung des Studienmedikaments wie unten definiert:

   • Hämoglobin > 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x (> 1500 pro mm3)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institutioneller oberer Grenzwert des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss er ≤ 5 x ULN sein
   • Serum-Kreatinin-Clearance > 51 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
10. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Probanden innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1.
11. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
12. Männliche Patienten und ihre Partner, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination während der Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente zustimmen. um eine Schwangerschaft bei einem Partner zu verhindern. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung während der Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 1 Monat (weibliche Patienten) / 3 Monate zustimmen (männliche Patienten) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
13. Mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar), die zu Studienbeginn durch CT/MRT genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist.
14. Eine Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorprobe des Primärtumors muss für zentrale Tests verfügbar sein. Wenn vor der Aufnahme keine Bestätigung der Verfügbarkeit einer archivierten Tumorprobe vorliegt, ist der Patient nicht für die Studie geeignet

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen
2. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
3. Vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, einschließlich Durvalumab-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern (oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die spezifisch auf die Kostimulation von T-Zellen abzielen, oder Checkpoint-Wege).
4. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
5. Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) mit Zeit zwischen dem Beginn der Q-Welle und dem Ende der T-Welle, korrigiert für die Herzfrequenz (QTc) > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
6. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids.
7. Jegliche ungelöste Toxizität gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grad ≥1 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
8. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat (IP), biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
9. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen eines größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben.
11. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
12. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten und Blutplättchen sind akzeptabel.
13. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]).
14. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Erkrankung, einer nicht-malignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden.
15. Frühere Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.
16. Patienten mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz
17. Bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch
18. Geschichte einer anderen primären Malignität.
19. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen.
20. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (positive HIV 1/2-Antikörper). Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core (HBc)-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv für Hepatitis C, HIV oder immungeschwächte Patienten sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA negativ ist.
21. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
22. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
23. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
24. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
25. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
26. Jede frühere Behandlung mit einem Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Hemmer, einschließlich Olaparib.
27. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
28. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
29. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) hindeuten.
30. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
31. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist
32. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das AstraZeneca-Personal als auch für das Personal am Studienzentrum)
33. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.