Durvalumab Plus Olaparib podávaný před operací resekovatelného uroteliálního karcinomu močového měchýře (NEODURVARIB) (NEODURVARIB)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
2. Věk ≥18 let v době vstupu do studia
3. Subjekty s histologickým potvrzením T2-T4a uroteliálního měchýře transuretrální resekcí
4. Pacientky zaměřené na cystektomii bez neoadjuvantní chemoterapie
5. Pro korelativní studie musí být k dispozici nádorová tkáň (archivní nebo nedávná akvizice) z diagnostické transuretrální resekce (TUR) (blok nebo 5–15 nebarvených sklíček tkáně zalité ve formalínu fixované v parafinu (FFPE).
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 Kritéria vyloučení.
7. Předpokládaná délka života > 16 týdnů
8. Tělesná hmotnost > 30 kg

9. Normální funkce orgánů a kostní dřeně před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin > 10,0 g/dl bez krevní transfuze za posledních 28 dní
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x (> 1500 na mm3)
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
   • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   • Clearance kreatininu v séru > 51 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.
10. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen před menopauzou během 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.
11. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
12. Pacienti mužského pohlaví a jejich partnerky, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci po celou dobu užívání hodnocené léčby a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku (léků) zabránit otěhotnění u partnera. Pacientky ve fertilním věku a pacienti s partnerkami ve fertilním věku, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce po celou dobu užívání studijní léčby a po dobu 1 měsíce (pacientky) / 3 měsíce (pacienti mužského pohlaví) po poslední dávce studovaného léku.
13. Alespoň jedna léze (měřitelná a/nebo neměřitelná), kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT/MRI a je vhodná pro opakované hodnocení.
14. Vzorek tumoru primárního karcinomu fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) musí být k dispozici pro centrální testování. Pokud před zařazením neexistuje potvrzení o dostupnosti archivovaného vzorku nádoru, pacient není způsobilý pro studii

Kritéria vyloučení:

1. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů
2. Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
3. Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1 včetně durvalumabu, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 protilátka (nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo cesty kontrolních bodů).
4. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku.
5. Klidový elektrokardiogram (EKG) s časem mezi začátkem vlny Q a koncem vlny T korigovaným na srdeční frekvenci (QTc) > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
6. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.
7. Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) stupeň ≥1 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
8. Jakákoli souběžná chemoterapie, Investigational Product (IP), biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
9. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
10. Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
11. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
12. Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné.
13. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]).
14. Pacienti se považovali za nízké zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce.
15. Intersticiální plicní onemocnění (ILD) v anamnéze, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD.
16. Subjekty s nekontrolovanou adrenální insuficiencí
17. Známé zneužívání drog nebo alkoholu
18. Anamnéza jiné primární malignity.
19. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku.
20. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B (HBc) [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na hepatitidu C, HIV nebo pacienti s oslabenou imunitou jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na RNA viru hepatitidy C (HCV).
21. Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
22. Ženské subjekty, které jsou těhotné nebo kojící, nebo mužské nebo ženské subjekty s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce studijní léčby.
23. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
24. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
25. Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny.
26. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem poly ADP ribóza polymerázy (PARP), včetně olaparibu.
27. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
28. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
29. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími myeloDysplatický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML).
30. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
31. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii
32. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
33. Předchozí zápis do současného studia.