Durvalumab Plus Olaparib a reszekálható urotheliális hólyagrák (NEODURVARIB) műtéte előtt beadva (NEODURVARIB)

Bevételi kritériumok:

1. A vizsgálati alanytól kapott írásos beleegyezés a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is
2. Életkor ≥18 év a tanulmányba lépéskor
3. Azok az alanyok, akiknél a T2-T4a uroteliális hólyag szövettanilag igazolt transzuretrális reszekcióval
4. A neoadjuváns kemoterápia nélküli cisztektómiát célzó betegek
5. A korrelatív vizsgálatokhoz rendelkezésre kell állnia a diagnosztikai transzuretrális reszekcióból (TUR) származó daganatszövetnek (archív vagy frissen szerzett) (blokk vagy 5-15 festetlen tárgylemez formalinfixált paraffinba ágyazott (FFPE) szövetből).
6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1 kizárási feltétellel.
7. Várható élettartam > 16 hét
8. Testtömeg > 30 kg

9. Normális szerv- és csontvelőfunkció a vizsgálati kezelés beadása előtt, az alábbiak szerint:

   • Hemoglobin > 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) 1,5 x (> 1500/mm3)
   • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L (>100 000/mm3)
   • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN).
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤ 5-szörösének kell lennie
   • Szérum kreatinin-clearance > 51 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához.
10. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka a menopauza előtti nőknél a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és megerősítve az 1. napon történő kezelés előtt.
11. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat.
12. A szexuálisan aktív és fogamzóképes korú férfibetegeknek és partnereiknek bele kell egyezniük két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinált alkalmazásába a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 180 napig. a partner terhességének elkerülése érdekében. A fogamzóképes nőbetegeknek és a fogamzóképes partnerekkel rendelkező, szexuálisan aktív férfibetegeknek bele kell egyeznie két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma alkalmazásába a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és 1 hónapig (nőbetegek) / 3 hónapig. (férfi betegek) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.
13. Legalább egy elváltozás (mérhető és/vagy nem mérhető), amely CT/MRI-vel a kiinduláskor pontosan értékelhető, és alkalmas ismételt értékelésre.
14. Formalin fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintának kell rendelkezésre állnia az elsődleges rákból a központi vizsgálathoz. Ha a beiratkozás előtt nem igazolják az archivált tumorminta rendelkezésre állását, a beteg nem jogosult a vizsgálatra.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hét során
2. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (nem intervenciós) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszaka alatt
3. Korábbi terápia anti-PD-1, anti-PD-L1, beleértve a durvalumabot, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitestet (vagy bármely más olyan antitestet vagy gyógyszert, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy ellenőrzőpont útvonalak).
4. A rákellenes terápia utolsó adagjának beérkezése (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) ≤ 28 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
5. Nyugalmi elektrokardiogram (EKG) a Q-hullám kezdete és a T-hullám vége közötti idővel, pulzusszámra (QTc)> 470 msec korrigálva 2 vagy több időpontban egy 24 órás perióduson belül, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
6. Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot.
7. Bármilyen megoldatlan toxicitás National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grade ≥1 a korábbi rákellenes kezelésből az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékek kivételével
8. Bármilyen egyidejű kemoterápia, vizsgálati termék (IP), biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem daganatos betegségek esetén (pl. hormonpótló terápia) elfogadható.
9. Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
10. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből.
11. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT).
12. Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (a vörösvértestek és vérlemezkék transzfúziója elfogadható.
13. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség], divertikulitisz [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosus, szarkoidózis szindróma vagy Wegener-szindróma [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]).
14. A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek.
15. Intersticiális tüdőbetegség (ILD), gyógyszer által kiváltott ILD, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív ILD bármely bizonyítéka.
16. Nem kontrollált mellékvese-elégtelenségben szenvedő alanyok
17. Ismert kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés
18. Egy másik elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében.
19. Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek.
20. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a tuberkulózis (TB) vizsgálatát a helyi gyakorlatnak megfelelően), hepatitis B (ismerten pozitív hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigén (HBsAg) eredménye), hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok az alanyok, akiknek már volt HBV-fertőzése vagy megszűnt (a definíció szerint a hepatitis B mag (HBc) antitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiánya) alkalmasak. A hepatitis C-re, HIV-re pozitív vagy immunhiányos betegek csak akkor vehetők igénybe, ha a polimeráz láncreakció negatív a hepatitis C vírus (HCV) RNS-ére.
21. Élő, legyengített vakcina beérkezése a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül.
22. Női alanyok, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy reproduktív képességű férfi vagy női alanyok, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig.
23. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
24. Korábbi randomizálás vagy kezelés egy korábbi durvalumab és/vagy tremelimumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől.
25. Foglyok vagy alattvalók, akiket önkéntelenül bebörtönöznek.
26. Bármilyen korábbi kezelés poli-ADP-ribóz polimeráz (PARP) gátlóval, beleértve az olaparibt is.
27. Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
28. Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
29. Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy myelodysplasiás szindrómára (MDS)/akut mieloid leukémiára (AML) utaló tünetekkel rendelkező betegek.
30. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
31. A vizsgáló véleménye, hogy a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre
32. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik)
33. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba.