可切除尿路上皮膀胱癌 (NEODURVARIB) 手术前给予 Durvalumab 加奥拉帕尼 (NEODURVARIB)

纳入标准：

1. 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前获得受试者的书面知情同意
2. 进入研究时年龄≥18岁
3. 通过经尿道切除术经组织学确认为 T2-T4a 尿路上皮膀胱的受试者
4. 旨在进行膀胱切除术而不进行新辅助化疗的患者
5. 来自诊断性经尿道切除术 (TUR) 的肿瘤组织（存档或近期采集）必须可用（块状或 5 - 15 块福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织的未染色幻灯片）用于相关研究。
6. 0-1 排除标准的东部肿瘤合作组 (ECOG) 性能状态。
7. 预期寿命 > 16 周
8. 体重 > 30kg

9. 如下定义的研究治疗药物给药前的正常器官和骨髓功能：

   • 血红蛋白 > 10.0 g/dL，过去 28 天内没有输血
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 1.5 x（> 1500 每立方毫米）
   • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L（>100,000/mm3）
   • 血清胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。
   • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤ 5x ULN
   • 根据 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率，血清肌酐清除率 > 51 mL/min。
10. 研究治疗后 28 天内女性绝经前受试者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据，并在第 1 天的治疗前得到确认。
11. 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查。
12. 性活跃且有生育能力的男性患者及其伴侣必须同意在整个研究治疗期间和最后一次研究药物给药后的 180 天内联合使用两种高效的避孕方式以防止伴侣怀孕。 有生育能力的女性患者和有生育能力伴侣且性活跃的男性患者必须同意在整个研究治疗期间和 1 个月（女性患者）/ 3 个月内使用两种高效的避孕方法（男性患者）最后一次服用研究药物后。
13. 至少有一个病变（可测量和/或不可测量）可以在基线时通过 CT/MRI 准确评估并适合重复评估。
14. 来自原发性癌症的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤样本必须可用于中央检测。 如果在入组前未确认存档肿瘤样本的可用性，则患者不符合研究资格

排除标准：

1. 在过去 4 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究
2. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
3. 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1（包括度伐单抗）、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体（或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激的抗体或药物或检查点通路）。
4. 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）在研究药物首次给药前 ≤ 28 天。
5. 静息心电图 (ECG) 在 24 小时内的 2 个或更多时间点上 Q 波开始和 T 波结束之间的时间校正心率 (QTc) > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史。
6. 在第一次给予 durvalumab 之前 28 天内当前或之前使用免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 mg/天的泼尼松或等效皮质类固醇。
7. 任何未解决的毒性 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 先前抗癌治疗的≥1 级，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外
8. 用于癌症治疗的任何同步化疗、研究产品 (IP)、生物制剂或激素疗法。 对于非癌症相关病症（例如，激素替代疗法）同时使用激素疗法是可以接受的。
9. 在研究药物首次给药后 4 周内对超过 30% 的骨髓进行放射治疗或进行大范围放射治疗。
10. 首次 IP 给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义），并且患者必须已从任何重大手术的任何影响中恢复过来。
11. 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。
12. 在进入研究前的最后 120 天内进行过全血输注（浓缩红细胞和血小板输注是可以接受的。
13. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿性多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。
14. 由于严重的、不受控制的躯体疾病、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。
15. 间质性肺病 (ILD)、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性 ILD 的证据。
16. 患有不受控制的肾上腺功能不全的受试者
17. 已知的药物或酒精滥用
18. 另一种原发性恶性肿瘤的病史。
19. 有症状的不受控制的脑转移患者。
20. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病 (TB) 检测）、乙型肝炎（已知乙型肝炎病毒 (HBV) 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心 (HBc) 抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。 只有当聚合酶链反应对丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 呈阴性时，丙型肝炎、HIV 阳性或免疫功能低下患者的受试者才有资格。
21. 在研究治疗的首剂给药前 30 天内收到减毒活疫苗。
22. 怀孕或哺乳期的女性受试者或具有生殖潜力的男性或女性受试者从筛查到最后一次研究治疗剂量后 180 天不愿采用有效的节育措施。
23. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
24. 先前的 durvalumab 和/或 tremelimumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。
25. 非自愿监禁的囚犯或对象。
26. 任何先前使用聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂（包括奥拉帕尼）进行的治疗。
27. 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
28. 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
29. 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓性白血病（AML）的特征的患者。
30. 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
31. 研究者判断患者不适合参加研究
32. 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）
33. 以前参加过本研究。