Дурвалумаб плюс олапариб вводят перед хирургическим вмешательством по поводу резектабельного уротелиального рака мочевого пузыря (НЕОДУРВАРИБ) (NEODURVARIB)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст ≥18 лет на момент начала исследования
3. Субъекты с гистологическим подтверждением уротелиального мочевого пузыря T2-T4a при трансуретральной резекции
4. Пациенты, направленные на цистэктомию без неоадъювантной химиотерапии
5. Опухолевая ткань (архивная или недавняя) после диагностической трансуретральной резекции (ТУР) должна быть доступна (блок или 5-15 неокрашенных предметных стекол ткани, фиксированной формалином и залитой парафином (FFPE)) для коррелятивных исследований.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 Критерии исключения.
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 16 недель
8. Масса тела > 30 кг

9. Нормальная функция органов и костного мозга до введения исследуемого препарата, как определено ниже:

   • Гемоглобин > 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) 1,5 x (> 1500 на мм3)
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3)
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x верхний предел нормы учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
   • Клиренс креатинина в сыворотке > 51 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина.
10. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день.
11. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и осмотры.
12. Пациенты мужского пола и их партнеры, сексуально активные и способные к деторождению, должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации на протяжении всего периода приема исследуемого препарата и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата(ов). для предупреждения беременности у партнерши. Пациенты женского пола детородного возраста и пациенты мужского пола с партнерами детородного возраста, которые ведут активную половую жизнь, должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 1 месяца (пациенты женского пола) / 3 месяцев. (пациенты мужского пола) после последней дозы исследуемого препарата.
13. По крайней мере одно поражение (поддающееся измерению и/или не поддающееся измерению), которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ/МРТ и которое подходит для повторной оценки.
14. Фиксированный формалином, залитый парафином (FFPE) образец опухоли первичного рака должен быть доступен для централизованного тестирования. Если перед включением в исследование нет подтверждения о наличии архивного образца опухоли, пациент не подходит для участия в исследовании.

Критерий исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель
2. Параллельное участие в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
3. Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1, включая дурвалумаб, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антителом (или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или пути к контрольно-пропускным пунктам).
4. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другое исследуемое средство) ≤ 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
5. Электрокардиограмма в покое (ЭКГ) со временем между началом зубца Q и концом зубца T с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc)> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24-часового периода или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
6. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
7. Любая нерешенная токсичность по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) Степень ≥1 после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
8. Любая одновременная химиотерапия, исследовательский продукт (IP), биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
9. Лечение лучевой терапией более чем 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
10. Обширная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
11. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
12. Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (допустимо переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов).
13. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]).
14. Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного, неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции.
15. Наличие в анамнезе интерстициальной болезни легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ.
16. Субъекты с неконтролируемой надпочечниковой недостаточностью
17. Известное злоупотребление наркотиками или алкоголем
18. История другого первичного злокачественного новообразования.
19. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг.
20. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой), гепатит В (известно положительный результат на поверхностный антиген (HBsAg) вируса гепатита В (HBV)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела гепатита B (HBc) [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право. Субъекты с положительным результатом на гепатит С, ВИЧ или пациенты с ослабленным иммунитетом имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК вируса гепатита С (ВГС).
21. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
22. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или субъекты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 180 дней после последней дозы исследуемого лечения.
23. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
24. Предшествующая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.
25. Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму.
26. Любое предшествующее лечение ингибитором поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP), включая олапариб.
27. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
28. Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
29. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на миелодисплатический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
30. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
31. Решение исследователя о непригодности пациента для участия в исследовании
32. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
33. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.