Durvalumab più Olaparib somministrato prima dell'intervento chirurgico per carcinoma della vescica uroteliale resecabile (NEODURVARIB) (NEODURVARIB)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
2. Età ≥18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Soggetti con conferma istologica di vescica uroteliale T2-T4a mediante resezione transuretrale
4. Pazienti mirati alla cistectomia senza chemioterapia neoadiuvante
5. Deve essere disponibile tessuto tumorale (di archivio o di recente acquisizione) da resezione transuretrale diagnostica (TUR) (blocco o 5-15 vetrini non colorati di tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE)) per gli studi correlati.
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 Criteri di esclusione.
7. Aspettativa di vita > 16 settimane
8. Peso corporeo > 30 kg

9. Normale funzione degli organi e del midollo osseo prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Emoglobina > 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN).
   • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5x ULN
   • Clearance della creatinina sierica > 51 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
10. Evidenza di stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per soggetti di sesso femminile in pre-menopausa entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermata prima del trattamento il giorno 1.
11. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
12. I pazienti di sesso maschile e i loro partner, sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. per prevenire la gravidanza in un partner. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, che sono sessualmente attivi, devono acconsentire all'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 1 mese (pazienti di sesso femminile)/3 mesi (pazienti di sesso maschile) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
13. Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere accuratamente valutata al basale mediante TC/MRI ed è adatta per una valutazione ripetuta.
14. Il campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dal cancro primario deve essere disponibile per il test centrale. Se non vi è conferma della disponibilità di un campione di tumore archiviato prima dell'arruolamento, il paziente non è idoneo per lo studio

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane
2. Iscrizione contemporanea a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
3. Terapia precedente con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 incluso durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o percorsi di controllo).
4. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) ≤ 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
5. Elettrocardiogramma a riposo (ECG) con tempo compreso tra l'inizio dell'onda Q e la fine dell'onda T corretto per la frequenza cardiaca (QTc)> 470 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
6. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente.
7. Qualsiasi tossicità irrisolta National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grado ≥1 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
8. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale (IP), terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
9. - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
11. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
12. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine).
13. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]).
14. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, di una malattia sistemica non maligna o di un'infezione attiva e non controllata.
15. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
16. Soggetti con insufficienza surrenalica incontrollata
17. Abuso noto di droghe o alcol
18. Storia di un altro tumore maligno primario.
19. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate.
20. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B (HBc) [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I soggetti positivi per epatite C, HIV o pazienti immunocompromessi sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA del virus dell'epatite C (HCV).
21. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
22. - Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o soggetti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
23. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
24. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
25. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.
26. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore della poli ADP ribosio polimerasi (PARP), incluso olaparib.
27. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
28. Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
29. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di sindrome mielodisplasica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML).
30. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
31. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio
32. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
33. Precedente iscrizione al presente studio.