Durvalumabe mais olaparibe administrado antes da cirurgia de câncer de bexiga urotelial ressecável (NEODURVARIB) (NEODURVARIB)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido do sujeito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Idade ≥18 anos no momento da entrada no estudo
3. Indivíduos com confirmação histológica de bexiga urotelial T2-T4a por ressecção transuretral
4. Pacientes encaminhados para cistectomia sem quimioterapia neoadjuvante
5. Tecido tumoral (arquivo ou aquisição recente) de Ressecção Transuretral (RTU) diagnóstica deve estar disponível (bloco ou 5 a 15 lâminas não coradas de tecido fixado em formalina embebido em parafina (FFPE)) para estudos correlativos.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 Critérios de Exclusão.
7. Expectativa de vida > 16 semanas
8. Peso corporal > 30kg

9. Função normal dos órgãos e da medula óssea antes da administração do tratamento do estudo conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina > 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 x (> 1500 por mm3)
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN).
   • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
   • Depuração de creatinina sérica > 51 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.
10. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para mulheres na pré-menopausa dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.
11. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados.
12. Pacientes do sexo masculino e seus parceiros, que são sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação, durante todo o período de tratamento do estudo e por 180 dias após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo. para evitar a gravidez em um parceiro. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, que são sexualmente ativos, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção durante todo o período de tratamento do estudo e por 1 mês (pacientes do sexo feminino) / 3 meses (pacientes do sexo masculino) após a última dose do medicamento do estudo.
13. Pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável) que pode ser avaliada com precisão na linha de base por CT/MRI e é adequada para avaliação repetida.
14. A amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) do câncer primário deve estar disponível para testes centrais. Se não houver confirmação da disponibilidade de uma amostra de tumor arquivada antes da inscrição, o paciente não é elegível para o estudo

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
3. Terapia anterior com anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, incluindo durvalumabe, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou caminhos de ponto de verificação).
4. Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
5. Eletrocardiograma (ECG) de repouso com tempo entre o início da onda Q e o final da onda T corrigido para frequência cardíaca (QTc) > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
6. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente.
7. Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grau ≥1 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
8. Qualquer quimioterapia concomitante, Produto em Investigação (IP), terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
9. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
10. Procedimento cirúrgico de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
11. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
12. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis.
13. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]).
14. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa não controlada.
15. Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
16. Indivíduos com insuficiência adrenal descontrolada
17. Abuso conhecido de drogas ou álcool
18. História de outra malignidade primária.
19. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas.
20. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui histórico clínico, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície (HBsAg) do vírus da hepatite B (HBV), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Indivíduos com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B (HBc) [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para hepatite C, HIV ou pacientes imunocomprometidos são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o RNA do vírus da hepatite C (HCV).
21. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
22. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
23. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
24. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
25. Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.
26. Qualquer tratamento anterior com inibidor de poli ADP ribose polimerase (PARP), incluindo olaparib.
27. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
28. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
29. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA).
30. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
31. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo
32. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
33. Inscrição prévia no presente estudo.