Durvalumab Plus Olaparib administrert før kirurgi av resektabel urinblærekreft (NEODURVARIB) (NEODURVARIB)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
2. Alder ≥18 år ved studiestart
3. Personer med histologisk bekreftelse av T2-T4a urothelial blære ved transurethral reseksjon
4. Pasienter siktet til cystektomi uten neoadjuvant kjemoterapi
5. Tumorvev (arkivert eller nylig ervervet) fra diagnostisk transurethral reseksjon (TUR) må være tilgjengelig (blokk eller 5 - 15 ufargede objektglass av formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) vev) for korrelative studier.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1 eksklusjonskriterier.
7. Forventet levealder > 16 uker
8. Kroppsvekt > 30 kg

9. Normal organ- og benmargsfunksjon før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

   • Hemoglobin > 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
   • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
   • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
   • Serumkreatininclearance > 51 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance.
10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale personer innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1.
11. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser.
12. Mannlige pasienter og deres partnere, som er seksuelt aktive og i fertil alder, må godta bruken av to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon, i løpet av studiebehandlingsperioden og i 180 dager etter siste dose av studiemedikament(er) for å forhindre graviditet hos en partner. Kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder, som er seksuelt aktive, må godta bruken av to svært effektive former for prevensjon under studiebehandlingsperioden og i 1 måned (kvinnelige pasienter) / 3 måneder (mannlige pasienter) etter siste dose studiemedisin.
13. Minst én lesjon (målbar og/eller ikke-målbar) som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT/MRI og er egnet for gjentatt vurdering.
14. Formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) tumorprøve fra primærkreften må være tilgjengelig for sentral testing. Hvis det ikke er bekreftelse på tilgjengeligheten av en arkivert tumorprøve før registrering, er ikke pasienten kvalifisert for studien

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene
2. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
3. Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 inkludert durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff (eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier).
4. Mottak av siste dose anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) ≤ 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
5. Hvile-elektrokardiogram (EKG) med tiden mellom starten av Q-bølgen og slutten av T-bølgen korrigert for hjertefrekvens (QTc)> 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
6. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid.
7. Eventuell uavklart toksisitet National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grade ≥1 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene
8. Enhver samtidig kjemoterapi, undersøkelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
9. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
10. Større kirurgiske prosedyrer (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
11. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
12. Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før studiestart (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner er akseptable.
13. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]).
14. Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon.
15. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv ILD.
16. Personer med ukontrollert binyrebarksvikt
17. Kjent narkotika- eller alkoholmisbruk
18. Historie om en annen primær malignitet.
19. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser.
20. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose (TB) testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C, eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerne (HBc) antistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Personer som er positive for hepatitt C, HIV eller immunkompromitterte pasienter er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for hepatitt C-virus (HCV) RNA.
21. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen.
22. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer, eller mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
23. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
24. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.
25. Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet.
26. Enhver tidligere behandling med poly ADP ribosepolymerase (PARP) hemmer, inkludert olaparib.
27. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
28. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
29. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på myelodysplatisk syndrom (MDS) / akutt myeloisk leukemi (AML).
30. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
31. Vurdering fra utrederen om at pasienten er uegnet til å delta i studien
32. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte på studiestedet)
33. Tidligere påmelding i denne studien.