Durvalumab Plus Olaparib podawany przed operacją resekcyjnego raka pęcherza moczowego (NEODURVARIB) (NEODURVARIB)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda uzyskana od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
2. Wiek ≥18 lat w momencie rozpoczęcia badania
3. Pacjenci z histologicznym potwierdzeniem pęcherza urotelialnego T2-T4a przez resekcję przezcewkową
4. Pacjenci kwalifikowani do cystektomii bez chemioterapii neoadiuwantowej
5. Tkanka guza (archiwalna lub niedawno nabyta) z diagnostycznej resekcji przezcewkowej (TUR) musi być dostępna (blok lub 5–15 niebarwionych szkiełek tkanki utrwalonej w formalinie, zatopionej w parafinie (FFPE)) do badań korelacyjnych.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 Kryteria wykluczenia.
7. Oczekiwana długość życia > 16 tygodni
8. Masa ciała > 30 kg

9. Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

   • Hemoglobina > 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) 1,5 x (> 1500 na mm3)
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN).
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/ aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy obowiązująca w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi wynosić ≤ 5 x GGN
   • Klirens kreatyniny w surowicy > 51 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
10. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą w ciągu 28 dni leczenia w ramach badania i potwierdzone przed leczeniem w dniu 1.
11. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.
12. Pacjenci płci męskiej i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków). zapobiegać ciąży u partnera. Pacjentki w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym, którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 1 miesiąc (pacjentki) / 3 miesiące (mężczyźni) po ostatniej dawce badanego leku.
13. Co najmniej jedna zmiana (mierzalna i/lub niemierzalna), którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą CT/MRI i nadaje się do ponownej oceny.
14. Próbka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) z raka pierwotnego musi być dostępna do badań centralnych. Jeśli przed włączeniem do badania nie ma potwierdzenia dostępności zarchiwizowanej próbki guza, pacjent nie kwalifikuje się do badania

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni
2. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
3. Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, w tym durwalumabem, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację lub ścieżki kontrolne).
4. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany czynnik) ≤ 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Spoczynkowy elektrokardiogram (EKG) z czasem między początkiem załamka Q a końcem załamka T skorygowany o częstość akcji serca (QTc) > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub zespół długiego QT w wywiadzie rodzinnym.
6. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu.
7. Każda nierozwiązana toksyczność National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Stopień ≥1 z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
8. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, produkt badawczy (IP), terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalne.
9. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
10. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP, a pacjenci muszą być wyleczeni po wszelkich skutkach poważnego zabiegu chirurgicznego.
11. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
12. Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi).
13. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]).
14. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji.
15. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc (ILD), polekowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
16. Pacjenci z niekontrolowaną niewydolnością nadnerczy
17. Znane nadużywanie narkotyków lub alkoholu
18. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego.
19. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu.
20. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBsAg)), zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc) [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, HIV lub pacjenci z obniżoną odpornością kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).
21. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
23. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
24. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.
25. Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni.
26. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem polimerazy poli ADP-rybozy (PARP), w tym olaparybem.
27. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
28. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
29. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML).
30. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
31. Orzeczenie badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu
32. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
33. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.