Durvalumab Plus Olaparib administreras före operation av resektabel urinblåsecancer (NEODURVARIB) (NEODURVARIB)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar
2. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för studiestart
3. Försökspersoner med histologisk bekräftelse av T2-T4a urotelblåsan genom transuretral resektion
4. Patienter som syftade till cystektomi utan neoadjuvant kemoterapi
5. Tumörvävnad (arkiverad eller nyligen förvärvad) från diagnostisk transuretral resektion (TUR) måste finnas tillgänglig (block eller 5 - 15 ofärgade objektglas av formalinfixerad paraffininbäddad vävnad (FFPE)) för korrelativa studier.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus för 0-1 uteslutningskriterier.
7. Förväntad livslängd > 16 veckor
8. Kroppsvikt > 30 kg

9. Normal organ- och benmärgsfunktion före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

   • Hemoglobin > 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
   • Absolut neutrofilantal (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
   • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
   • Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall den måste vara ≤ 5x ULN
   • Serumkreatininclearance > 51 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.
10. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala försökspersoner inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1.
11. Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under hela studien, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.
12. Manliga patienter och deras partner, som är sexuellt aktiva och i fertil ålder, måste gå med på användningen av två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination, under hela studieperioden och under 180 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen. för att förhindra graviditet hos en partner. Kvinnliga fertila patienter och manliga patienter med partner i fertil ålder, som är sexuellt aktiva, måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel under studiebehandlingsperioden och under 1 månad (kvinnliga patienter)/3 månader (manliga patienter) efter sista dosen av studieläkemedlet.
13. Minst en lesion (mätbar och/eller icke-mätbar) som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT/MRI och som är lämplig för upprepad bedömning.
14. Formalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) tumörprov från den primära cancern måste finnas tillgängligt för central testning. Om det inte finns någon bekräftelse på tillgängligheten av ett arkiverat tumörprov före inskrivningen är patienten inte kvalificerad för studien

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna
2. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
3. Tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 inklusive durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antikroppar (eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cellssamstimulering eller checkpoints vägar).
4. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) ≤ 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
5. Viloelektrokardiogram (EKG) med tiden mellan början av Q-vågen och slutet av T-vågen korrigerad för hjärtfrekvens (QTc)> 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
6. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid.
7. All olöst toxicitet National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grad ≥1 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna
8. Eventuell samtidig kemoterapi, undersökningsprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonbehandling) är acceptabel.
9. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
10. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
11. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
12. Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla.
13. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]).
14. Patienter ansågs vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion.
15. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv ILD.
16. Personer med okontrollerad binjurebarksvikt
17. Känt drog- eller alkoholmissbruk
18. Historik om en annan primär malignitet.
19. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser.
20. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulos (TB) testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt Hepatit B Virus (HBV) ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C, eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärn (HBc) antikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C, HIV eller patienter med nedsatt immunförsvar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för hepatit C-virus (HCV) RNA.
21. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
22. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
23. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
24. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett tilldelning av behandlingsarm.
25. Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade.
26. All tidigare behandling med poly ADP-ribospolymeras (PARP)-hämmare, inklusive olaparib.
27. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
28. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
29. Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloisk leukemi eller med egenskaper som tyder på myelodysplatiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML).
30. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
31. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien
32. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen)
33. Tidigare inskrivning i denna studie.