Durvalumab plus olaparib administré avant la chirurgie du cancer de la vessie urothéliale résécable (NEODURVARIB) (NEODURVARIB)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit obtenu du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
3. Sujets avec confirmation histologique de la vessie urothéliale T2-T4a par résection transurétrale
4. Patients visés par une cystectomie sans chimiothérapie néoadjuvante
5. Le tissu tumoral (d'archives ou d'acquisition récente) provenant d'une résection transurétrale diagnostique (TUR) doit être disponible (bloc ou 5 à 15 lames non colorées de tissu inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE)) pour les études corrélatives.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 Critères d'exclusion.
7. Espérance de vie > 16 semaines
8. Poids corporel > 30 kg

9. Fonction normale des organes et de la moelle osseuse avant l'administration du traitement à l'étude tel que défini ci-dessous :

   • Hémoglobine > 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1,5 x (> 1500 par mm3)
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (>100 000 par mm3)
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
   • Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
   • Clairance de la créatinine sérique > 51 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.
10. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes pré-ménopausées dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.
11. - Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
12. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires, qui sont sexuellement actifs et en âge de procréer, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces en combinaison, tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude. pour prévenir la grossesse chez un partenaire. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, qui sont sexuellement actifs, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant 1 mois (patientes) / 3 mois (patients masculins) après la dernière dose du médicament à l'étude.
13. Au moins une lésion (mesurable et/ou non mesurable) qui peut être évaluée avec précision au départ par TDM/IRM et convient à une évaluation répétée.
14. Un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) du cancer primaire doit être disponible pour les tests centraux. S'il n'y a pas de confirmation de la disponibilité d'un échantillon de tumeur archivé avant l'inscription, le patient n'est pas éligible pour l'étude

Critère d'exclusion:

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines
2. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
3. Traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, y compris durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou voies de contrôle).
4. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
5. Électrocardiogramme (ECG) au repos avec le temps entre le début de l'onde Q et la fin de l'onde T corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc)> 470 msec sur 2 points de temps ou plus dans une période de 24 heures ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long.
6. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent.
7. Toute toxicité non résolue du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grade ≥1 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
8. Toute chimiothérapie concomitante, produit expérimental (IP), thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (p. ex., hormonothérapie substitutive) est acceptable.
9. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
10. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute intervention chirurgicale majeure.
11. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
12. Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables.
13. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]).
14. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée.
15. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), de MPI induite par des médicaments, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de MPI cliniquement active.
16. Sujets présentant une insuffisance surrénalienne non contrôlée
17. Abus connu de drogue ou d'alcool
18. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire.
19. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées.
20. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface (HBsAg) du virus de l'hépatite B (HBV)), l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B (HBc) [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les sujets positifs pour l'hépatite C, le VIH ou les patients immunodéprimés ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC).
21. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
22. Sujets féminins qui sont enceintes ou qui allaitent ou sujets masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
23. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
24. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
25. Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement.
26. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de la poly ADP ribose polymérase (PARP), y compris l'olaparib.
27. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
28. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
29. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évoquant le syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM).
30. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
31. Jugement par l'investigateur que le patient n'est pas apte à participer à l'étude
32. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
33. Inscription antérieure dans la présente étude.