Durvalumab plus Olaparib toegediend voorafgaand aan chirurgie van resectabele urotheelblaaskanker (NEODURVARIB) (NEODURVARIB)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
2. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
3. Onderwerpen met histologische bevestiging van T2-T4a urotheliale blaas door transurethrale resectie
4. Patiënten streefden naar cystectomie zonder neoadjuvante chemotherapie
5. Tumorweefsel (archief of recente acquisitie) van diagnostische transurethrale resectie (TUR) moet beschikbaar zijn (blok of 5 - 15 ongekleurde objectglaasjes van in formaline gefixeerd in paraffine ingebed weefsel (FFPE) voor correlatieve onderzoeken.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1 uitsluitingscriteria.
7. Levensverwachting > 16 weken
8. Lichaamsgewicht > 30kg

9. Normale orgaan- en beenmergfunctie voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine > 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
   • Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
   • Serumcreatinineklaring > 51 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring.
10. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale proefpersonen binnen 28 dagen na de onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.
11. De proefpersoon is bereid en in staat om het protocol na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
12. Mannelijke patiënten en hun partners, die seksueel actief zijn en zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie, gedurende de periode dat ze de studiebehandeling ondergaan en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de studiegeneesmiddel(en). om zwangerschap bij een partner te voorkomen. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, die seksueel actief zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie gedurende de gehele studiebehandeling en gedurende 1 maand (vrouwelijke patiënten) / 3 maanden (mannelijke patiënten) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
13. Ten minste één laesie (meetbaar en/of niet-meetbaar) die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT/MRI en geschikt is voor herhaalde beoordeling.
14. In formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumormonster van de primaire kanker moet beschikbaar zijn voor centraal onderzoek. Als er geen bevestiging is van de beschikbaarheid van een gearchiveerd tumormonster voorafgaand aan inschrijving, komt de patiënt niet in aanmerking voor het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken
2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
3. Eerdere therapie met anti-PD-1, anti-PD-L1 inclusief durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4 antilichaam (of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpoint paden).
4. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) ≤ 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Rust-elektrocardiogram (ECG) met de tijd tussen het begin van de Q-golf en het einde van de T-golf gecorrigeerd voor hartslag (QTc) > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
6. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalent corticosteroïd.
7. Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Graad ≥1 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria
8. Elke gelijktijdige chemotherapie, Investigational Product (IP), biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
9. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
11. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
12. Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies zijn acceptabel.
13. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]).
14. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-maligne systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie.
15. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.
16. Proefpersonen met ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie
17. Bekend drugs- of alcoholmisbruik
18. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit.
19. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen.
20. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose (tbc) in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Personen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kern (HBc)-antilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C, HIV of immuungecompromitteerde patiënten komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor hepatitis C-virus (HCV) RNA.
21. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
22. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaar potentieel die niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
23. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
24. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
25. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten.
26. Elke eerdere behandeling met poly-ADP-ribosepolymerase (PARP)-remmer, inclusief olaparib.
27. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
28. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
29. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op myelodysplatisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML).
30. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
31. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek
32. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie)
33. Eerdere inschrijving in de huidige studie.