Durvalumab más olaparib administrado antes de la cirugía de cáncer de vejiga urotelial resecable (NEODURVARIB) (NEODURVARIB)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad ≥18 años al momento de ingreso al estudio
3. Sujetos con confirmación histológica de vejiga urotelial T2-T4a por resección transuretral
4. Pacientes destinados a cistectomía sin quimioterapia neoadyuvante
5. El tejido tumoral (adquisición reciente o de archivo) de la resección transuretral (RTU) de diagnóstico debe estar disponible (bloque o 5 a 15 portaobjetos sin teñir de tejido fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE)) para estudios correlativos.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 Criterios de exclusión.
7. Esperanza de vida > 16 semanas
8. Peso corporal > 30 kg

9. Función normal de los órganos y la médula ósea antes de la administración del tratamiento del estudio, tal como se define a continuación:

   • Hemoglobina > 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 x (> 1500 por mm3)
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
   • Aspartato aminotransferasa (AST)/ alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 veces el ULN
   • Aclaramiento de creatinina sérica > 51 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina.
10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para mujeres premenopáusicas dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmado antes del tratamiento el día 1.
11. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
12. Los pacientes varones y sus parejas, que son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos en combinación, durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio. para prevenir el embarazo en una pareja. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil, que son sexualmente activas, deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de tratamiento del estudio y durante 1 mes (pacientes mujeres) / 3 meses (pacientes masculinos) después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. Al menos una lesión (medible y/o no medible) que pueda evaluarse con precisión al inicio mediante CT/MRI y sea adecuada para una evaluación repetida.
14. La muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) del cáncer primario debe estar disponible para la prueba central. Si no hay confirmación de la disponibilidad de una muestra de tumor archivada antes de la inscripción, el paciente no es elegible para el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas
2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
3. Terapia previa con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, incluidos durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o rutas de puntos de control).
4. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Electrocardiograma (ECG) en reposo con tiempo entre el inicio de la onda Q y el final de la onda T corregido para frecuencia cardíaca (QTc)> 470 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
6. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
7. Cualquier toxicidad no resuelta Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) Grado ≥1 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
8. Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación (PI), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
9. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Procedimiento de cirugía mayor (como lo define el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
11. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
12. Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas).
13. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]).
14. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada.
15. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.
16. Sujetos con insuficiencia suprarrenal no controlada
17. Abuso conocido de drogas o alcohol
18. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria.
19. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas.
20. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B (VHB), hepatitis C, o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBc) [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para hepatitis C, VIH o pacientes inmunocomprometidos son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del virus de la hepatitis C (VHC).
21. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
22. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando o sujetos masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
23. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
24. Aleatorización o tratamiento previo en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
25. Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
26. Cualquier tratamiento previo con inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP), incluido olaparib.
27. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
28. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
29. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML).
30. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
31. Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio
32. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
33. Inscripción previa en el presente estudio.