Durvalumab Plus Olaparib administreret før operation af resektabel urinblærekræft (NEODURVARIB) (NEODURVARIB)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke opnået fra forsøgspersonen før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
2. Alder ≥18 år på tidspunktet for studiestart
3. Forsøgspersoner med histologisk bekræftelse af T2-T4a urothelial blære ved transurethral resektion
4. Patienter sigtede til cystektomi uden neoadjuverende kemoterapi
5. Tumorvæv (arkiveret eller nyligt erhvervet) fra diagnostisk transurethral resektion (TUR) skal være tilgængeligt (blok eller 5 - 15 ufarvede objektglas af formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) væv) til korrelative undersøgelser.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 eksklusionskriterier.
7. Forventet levetid på > 16 uger
8. Kropsvægt > 30 kg

9. Normal organ- og knoglemarvsfunktion før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin > 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
   • Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 x (> 1500 pr. mm3)
   • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
   • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre der er levermetastaser, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
   • Serumkreatininclearance > 51 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.
10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale forsøgspersoner inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1.
11. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
12. Mandlige patienter og deres partnere, som er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, skal acceptere brugen af ​​to yderst effektive former for prævention i kombination, i hele den periode, hvor de tager undersøgelsesbehandlingen og i 180 dage efter sidste dosis af forsøgslægemidlet. at forhindre graviditet hos en partner. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​to yderst effektive former for prævention i hele studieperioden og i 1 måned (kvindelige patienter)/3 måneder (mandlige patienter) efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Mindst én læsion (målbar og/eller ikke-målbar), der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT/MRI og er egnet til gentagen vurdering.
14. Formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve fra den primære cancer skal være tilgængelig for central testning. Hvis der ikke er bekræftelse på tilgængeligheden af ​​en arkiveret tumorprøve før tilmelding, er patienten ikke kvalificeret til undersøgelsen

Eksklusionskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger
2. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
3. Forudgående behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 inklusive durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof (eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
4. Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) ≤ 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
5. Hvile-elektrokardiogram (EKG) med tiden mellem starten af ​​Q-bølgen og slutningen af ​​T-bølgen korrigeret for hjertefrekvens (QTc)> 470 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
6. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid.
7. Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grade ≥1 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
8. Enhver samtidig kemoterapi, undersøgelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
9. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Større kirurgiske indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
11. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
12. Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable.
13. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]).
14. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion.
15. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD.
16. Personer med ukontrolleret binyrebarkinsufficiens
17. Kendt stof- eller alkoholmisbrug
18. Historie om en anden primær malignitet.
19. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser.
20. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose (TB) test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerne (HBc) antistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C, HIV eller immunkompromitterede patienter, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for hepatitis C-virus (HCV) RNA.
21. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
22. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
23. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
24. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset behandlingsarmens tildeling.
25. Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet.
26. Enhver tidligere behandling med poly ADP ribosepolymerase (PARP) hæmmer, inklusive olaparib.
27. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
28. Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
29. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML).
30. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
31. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen
32. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
33. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.