Treat_CCM: Propranololi familiaalisessa aivojen onkaloisessa epämuodostumassa (Treat_CCM)
Treat_CCM Kliininen tutkimus Monikeskus satunnaistettu kliininen tutkimus propranololista familiaalisessa aivoonteloepämuodostuksessa
Cerebral cavernous epämuodostuma (CCM) on aivoverisuonitauti, joka voi olla joko synnynnäinen tai satunnainen ja jolle on ominaista yksittäisten tai useiden CCM-vaurioiden esiintyminen, jotka aiheuttavat toistuvaa päänsärkyä, kohtauksia, fokaalisia neurologisia puutteita ja verenvuotoja. Siltä osin kuin tähän mennessä ainoa saatavilla oleva parantava hoito on rajoitettu leesioiden kirurgiseen hävittämiseen tai stereotaktiseen radiokirurgiaan. Siksi on tarpeen löytää tehokas lääkehoito, joka voi rajoittaa taudin etenemistä ja vähentää kliinisten haittatapahtumien taakkaa. Epäselektiivisen beetasalpaajan propranololin on havaittu olevan tehokas infantiilin ihohemangiooman hoidossa, ja sen tehosta CCM:ssä on julkaistu anekdoottisia raportteja. Propranololin turvallisuusprofiili on dokumentoitu miljoonilla kaiken ikäisillä potilailla.
Tämän tutkivan tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on testata, vähentääkö krooninen propranololihoito aivoverisuonivaurioiden, kliinisten tapahtumien ja oireiden taakkaa potilailla, joilla on familiaalinen CCM.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Projekti koostuu monikeskuksesta, avoimesta, satunnaistetusta tutkimuksesta (PROBE-suunnittelu) CCM-potilailla, jotka satunnaistetaan suhteessa 2:1 (propranololi:kontrolli), ja mahdollistaa kahden ryhmän vertailun: toinen saa propranololia (suositus aloitusvaiheessa). annos on 40 mg kahdesti kahdesti, titrattava 80 mg:aan kahdesti, mutta niinkin pienet annokset kuin 10 mg kahdesti kahdesti ja enintään 160 mg kahdesti kahdesti ovat hyväksyttäviä siedettävyyden mukaan) suositeltujen standardihoitojen lisäksi, ja toinen saa suositeltua standardihoitoa. Tämä tutkijalähtöinen tutkimus on avoin ja PROBE-suunnittelua sovelletaan siten, että jokainen MRI-tutkimus luetaan keskitetysti ja kaikki kliiniset haittatapahtumat ratkaistaan keskitetysti. On syytä huomauttaa, että leikkausta ei missään tapauksessa viivytetä ja/tai vältetään tutkimushoidon jakamisen vuoksi.
Tämän tutkivan tutkimuksen tarkoituksena on testata, vähentääkö krooninen propranololihoito aivoverisuonivaurioiden, kliinisten tapahtumien ja oireiden taakkaa potilailla, joilla on familiaalinen CCM. Perinnöllinen CCM on harvinainen sairaus, jonka esiintyvyys on alle 5/10 000. Näin ollen, koska tähän tutkivaan tutkimukseen otettavien potilaiden määrä ei riitä todistamaan tai kumoamaan propranololin tilastollisesti merkittävää suotuisaa vaikutusta kliinisiin tapahtumiin, laajennus useammille keskuksille ja potilaille sisältyy virallisesti tähän protokollaan. Eri päätepisteiden biologiseen yhdenmukaisuuteen kiinnitetään erityistä huomiota, vaikka mikään niistä ei tuottaisi tilastollisesti merkitseviä eroja. Toinen kliinisesti merkityksellinen päätetapahtuma on propranololin siedettävyyden arviointi normotensiivisillä, muuten terveillä potilailla.
Jos yleisarviointi turvallisuudesta (ei eroa AE- ja SAE-tapauksissa propranololin ja kontrolliryhmien välillä) ja tehokkuusprofiilista (arvioitu haitallisten kliinisten tapahtumien esiintyvyyden ja aivojen magneettikuvaustulosten välisen johdonmukaisuuden perusteella propranololin ja kontrolliryhmien välillä) Tämän tutkimuksen lopputulos on rauhoittava propranololin suhteen. Lopullisen vaiheen 2 tutkimuksen protokolla toimitetaan sääntelyviranomaisten hyväksyttäväksi. Tämä toinen tutkimus voidaan suunnitella yksihaaraiseksi, mikäli Treat_CCM:ltä on saatavilla riittävästi tietoa päätetapahtumien esiintyvyydestä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
FG
-
San Giovanni Rotondo, FG, Italia, 71013
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
-
-
ME
-
Messina, ME, Italia, 98124
- IRCCS Centro Neurolesi "Bonino Pulejo"
-
-
MI
-
Milano, MI, Italia, 20162
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
-
Milano, MI, Italia, 20133
- Fond. IRCCS Ist. Naz. Neurologico Carlo Besta
-
-
Mi
-
Milano, Mi, Italia, 20122
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
-
RM
-
Roma, RM, Italia, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario "A. Gemelli"
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on familiaalisia aivojen paisuvaisia epämuodostumia (FCCM);
- kliiniset oireet tai tapahtumat: aivojen sisäinen verenvuoto, aivohalvaus, pysyvä tai ohimenevä fokaalivaje, kohtaukset, vamma tai mikä tahansa muu neurologinen oire, jonka oletetaan liittyvän CCM:ään;
- ikää vähintään 18 vuotta.
- Kirjallinen tietoinen suostumus osallistua tutkimukseen ennen tutkimustoimenpiteitä.
Poissulkemiskriteerit:
- istutettu sydämentahdistin tai mikä tahansa muu tila, joka estää magneettikuvauksen (MRI);
- bradykardia (
- epävakaa diabetes;
- vaikea astma;
- munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta;
- verapamiilin ja diltiatseemin nykyinen käyttö liiallisen bradykardian riskin vuoksi;
- edellinen aivoleikkaus (6 kuukauden sisällä);
- tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle (propranololille tai jollekin aineosalle)
- raskaana olevat tai imettävät naiset tai hedelmällisessä iässä olevat naiset, joita ei ole suojattu raskaudelta hyväksytyllä ehkäisymenetelmällä
- osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen;
- kyvyttömyys tehdä yhteistyötä oikeudenkäyntimenettelyjen kanssa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Ei väliintuloa: Ohjaus
CCM:lle suositellaan vakiohoitoja
|
|
|
Kokeellinen: Propranololi
Suun kautta otettava aloitusannos 40 mg kahdesti, titrattu 80 mg:aan kahdesti vuorokaudessa niinkin alhaisiin annoksiin kuin 10 mg kahdesti ja enintään 160 mg kahdesti, 20-320 mg päivässä, ovat hyväksyttäviä siedettävyyden mukaan.
|
Potilaat, jotka on satunnaistettu kokeelliseen ryhmään, saavat propranololia tavallisen suositellun CCM-hoidon lisäksi.
Oraalinen aloitusannos 40 mg kahdesti kahdesti titrataan 80 mg:aan kahdesti kahdesti, jos liiallista bradykardiaa tai hypotensiota ei esiinny.
Niinkin pienet annokset kuin 10 mg kahdesti kahdesti ja enintään 160 mg kahdesti, 20-320 mg päivässä, ovat hyväksyttäviä siedettävyyden mukaan.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CCM:iin liittyvät kliiniset haittatapahtumat.
Aikaikkuna: jopa 24 kuukautta
|
Uusia kliinisiä tapahtumia, jotka liittyvät CCM:ään, eli aivoverenvuotoa (ICH) ja fokaalisia neurologisia puutteita (FND) lukuun ottamatta kohtauksia.
|
jopa 24 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
De novo CCM-leesioiden kuvaus magneettikuvauksessa.
Aikaikkuna: jopa 24 kuukautta
|
De novo CCM-leesioiden kuvaukset saadaan MRI QSM:llä ja herkkyyspainotetuilla kuvilla (SWI), jotka ovat erittäin herkkiä hemoglobiinille ja raudan kertymiselle.
|
jopa 24 kuukautta
|
|
Haitalliset kliiniset tulokset, muut kuin ICH ja FND.
Aikaikkuna: jopa 24 kuukautta
|
Maailmanlaajuinen vammaisuuteen ja terveyteen liittyvä elämänlaatu Beck Depression Inventory -BDI-kyselylomakkeella arvioituna.
BDI koostuu 21 kysymyksestä, jotka on pisteytetty asteikolla 0-3, 0 edustaa parasta kuntoa.
Lopullinen pistemäärä on kaikkien pisteiden summa ja se vaihtelee välillä 0-63, jos 0 on paras ehto.
SF-36 koostuu 36 kysymyksestä, jotka on pisteytetty asteikolla 0-100 edustaen korkeinta mahdollista toimintatasoa.
Kysymykset on koottu 8 terveyden ulottuvuuteen (esim. kipu, fyysinen toiminta jne.).
|
jopa 24 kuukautta
|
|
CCM-leesioiden sijainti ja MRI-signaalin ominaisuudet MRI:ssä.
Aikaikkuna: jopa 24 kuukautta
|
CCM-leesioiden sijainti ja MRI-signaaliominaisuudet arvioidaan 3T-aivojen MRI:llä.
Arvioidut enkefaliset alueet ovat: pikkuaivot, aivorunko, oikea/vasen pallonpuolisko, oikea/vasen tyvihermo.
Leesiot, joissa on aiemmin tehty leikkaushoitoa, jätetään kuvantamisanalyysin ulkopuolelle
|
jopa 24 kuukautta
|
|
CCM-leesioiden halkaisija MRI:ssä.
Aikaikkuna: jopa 24 kuukautta
|
Halkaisija arvioidaan millimetreinä.
|
jopa 24 kuukautta
|
|
CCM-leesioiden pituus MRI:ssä
Aikaikkuna: jopa 24 kuukautta
|
Pituus mitataan millimetreinä.
|
jopa 24 kuukautta
|
|
Mikroverenvuoto magneettikuvauksessa.
Aikaikkuna: jopa 24 kuukautta
|
Mikroverenvuotoa arvioidaan aivokudoksen magneettisen herkkyyden perusteella, joka on biofysikaalinen ominaisuus, joka on verrannollinen paikalliseen rautapitoisuuteen (kvantitatiivinen susceptibiliteettikartoitus, QSM).
QSM:n mittayksikkö on miljoonasosaa (ppm).
Muutokset lähtötasosta lasketaan.
|
jopa 24 kuukautta
|
|
Dynaaminen kontrastitehostettu läpäisevyys (DCEP) magneettikuvauksessa.
Aikaikkuna: jopa 24 kuukautta
|
Aivoverisuonten läpäisevyys arvioidaan gadoliniumin injektion jälkeen magneettikuvauksessa dynaamisella kontrastitehostetulla läpäisevyyden (DCEP) menetelmällä.
Muutokset lähtötasosta lasketaan.
|
jopa 24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Elisabetta Dejana, Professor, IFOM, The FIRC Institute of Molecular Oncology
- Opintojohtaja: Roberto Latini, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Lampugnani MG, Malinverno M, Dejana E, Rudini N. Endothelial cell disease: emerging knowledge from cerebral cavernous malformations. Curr Opin Hematol. 2017 May;24(3):256-264. doi: 10.1097/MOH.0000000000000338.
- Bravi L, Malinverno M, Pisati F, Rudini N, Cuttano R, Pallini R, Martini M, Larocca LM, Locatelli M, Levi V, Bertani GA, Dejana E, Lampugnani MG. Endothelial Cells Lining Sporadic Cerebral Cavernous Malformation Cavernomas Undergo Endothelial-to-Mesenchymal Transition. Stroke. 2016 Mar;47(3):886-90. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011867. Epub 2016 Feb 2.
- Cuttano R, Rudini N, Bravi L, Corada M, Giampietro C, Papa E, Morini MF, Maddaluno L, Baeyens N, Adams RH, Jain MK, Owens GK, Schwartz M, Lampugnani MG, Dejana E. KLF4 is a key determinant in the development and progression of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2016 Jan 1;8(1):6-24. doi: 10.15252/emmm.201505433.
- Marchi S, Corricelli M, Trapani E, Bravi L, Pittaro A, Delle Monache S, Ferroni L, Patergnani S, Missiroli S, Goitre L, Trabalzini L, Rimessi A, Giorgi C, Zavan B, Cassoni P, Dejana E, Retta SF, Pinton P. Defective autophagy is a key feature of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2015 Nov;7(11):1403-17. doi: 10.15252/emmm.201505316.
- Maddaluno L, Rudini N, Cuttano R, Bravi L, Giampietro C, Corada M, Ferrarini L, Orsenigo F, Papa E, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Chapon F, Richichi C, Retta SF, Lampugnani MG, Dejana E. EndMT contributes to the onset and progression of cerebral cavernous malformations. Nature. 2013 Jun 27;498(7455):492-6. doi: 10.1038/nature12207. Epub 2013 Jun 9.
- Boulday G, Rudini N, Maddaluno L, Blecon A, Arnould M, Gaudric A, Chapon F, Adams RH, Dejana E, Tournier-Lasserve E. Developmental timing of CCM2 loss influences cerebral cavernous malformations in mice. J Exp Med. 2011 Aug 29;208(9):1835-47. doi: 10.1084/jem.20110571. Epub 2011 Aug 22.
- Bravi L, Rudini N, Cuttano R, Giampietro C, Maddaluno L, Ferrarini L, Adams RH, Corada M, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Dejana E, Lampugnani MG. Sulindac metabolites decrease cerebrovascular malformations in CCM3-knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jul 7;112(27):8421-6. doi: 10.1073/pnas.1501352112. Epub 2015 Jun 24.
- Gore AV, Lampugnani MG, Dye L, Dejana E, Weinstein BM. Combinatorial interaction between CCM pathway genes precipitates hemorrhagic stroke. Dis Model Mech. 2008 Nov-Dec;1(4-5):275-81. doi: 10.1242/dmm.000513. Epub 2008 Oct 28.
- Lanfranconi S, Scola E, Bertani GA, Zarino B, Pallini R, d'Alessandris G, Mazzon E, Marino S, Carriero MR, Scelzo E, Farago G, Castori M, Fusco C, Petracca A, d'Agruma L, Tassi L, d'Orio P, Lampugnani MG, Nicolis EB, Vasami A, Novelli D, Torri V, Meessen JMTA, Al-Shahi Salman R, Dejana E, Latini R; Treat-CCM Investigators. Propranolol for familial cerebral cavernous malformation (Treat_CCM): study protocol for a randomized controlled pilot trial. Trials. 2020 May 12;21(1):401. doi: 10.1186/s13063-020-4202-x.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Verisuonisairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Hematologiset sairaudet
- Hemorragiset häiriöt
- Hemostaattiset häiriöt
- Kardiovaskulaariset poikkeavuudet
- Hemangiooma
- Kasvaimet, verisuonikudokset
- Hermoston epämuodostumat
- Verisuonten epämuodostumat
- Keskushermoston verisuonten epämuodostumat
- Hemangiooma, kavernous
- Synnynnäiset poikkeavuudet
- Hemangiooma, kavernous, keskushermosto
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Adrenergiset beeta-antagonistit
- Adrenergiset antagonistit
- Adrenergiset aineet
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Rytmihäiriötä estävät aineet
- Verenpainetta alentavat aineet
- Vasodilataattorit
- Propranololi
Muut tutkimustunnusnumerot
- IRFMN-7358
- 2017-003595-30 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Tutkimustietokannan lukitsemisen, pääanalyysien valmistumisen ja päätutkimuksen tuloksen julkaisemisen odotetaan kestävän vähintään 14 kuukautta viimeisen potilaan viimeisen käyntipäivän jälkeen.
Vain potilaan ominaisuuksiin ja seurantaan liittyvät kliiniset tiedot jaetaan kunkin yksittäisen potilaan osalta. Biohumoraalisia ja kuvantamistietoja jaetaan vasta, kun ohjauskomitea on hyväksynyt tietyn pyynnön kokeen.
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- Tutkimuspöytäkirja
- Tilastollinen analyysisuunnitelma (SAP)
- Ilmoitettu suostumuslomake (ICF)
- Kliinisen tutkimuksen raportti (CSR)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .