Treat_CCM: пропранолол при семейной церебральной кавернозной мальформации (Treat_CCM)
Клиническое исследование Treat_CCM Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование пропранолола при семейной церебральной кавернозной мальформации
Церебральная кавернозная мальформация (ЦКМ) — цереброваскулярное заболевание, которое может быть как врожденным, так и спорадическим по происхождению и характеризуется наличием изолированных или множественных очагов ЦКМ, вызывающих периодические головные боли, судороги, очаговый неврологический дефицит и кровоизлияния. Поскольку на сегодняшний день единственное доступное лечебное лечение ограничено хирургическим устранением поражения или стереотаксической радиохирургией. Поэтому необходимо найти эффективное лечение, которое может ограничить прогрессирование заболевания и уменьшить бремя неблагоприятных клинических событий. Было обнаружено, что неселективный бета-блокатор пропранолол эффективен при лечении детской кожной гемангиомы, и были опубликованы отдельные сообщения о его эффективности при СКК. Профиль безопасности пропранолола был задокументирован у миллионов пациентов всех возрастов.
Основная цель этого исследовательского исследования — проверить, уменьшит ли длительное лечение пропранололом бремя цереброваскулярных поражений, клинических проявлений и симптомов у пациентов с семейным СКК.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Проект будет состоять из многоцентрового открытого рандомизированного исследования (дизайн PROBE) у пациентов с СКК, которые будут рандомизированы в соотношении 2:1 (пропранолол:контроль) и позволит сравнить 2 группы: одна, получающая пропранолол (рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг 2 раза в сутки, ее можно увеличить до 80 мг 2 раза в сутки, однако в зависимости от переносимости допустимы дозы от 10 мг 2 раза в сутки и до 160 мг 2 раза в сутки) в дополнение к рекомендованной стандартной терапии, а другой получает рекомендованную стандартную терапию. Это исследование, управляемое исследователем, будет открытым, и будет применяться дизайн PROBE, так что каждое МРТ-исследование будет централизованно считываться, а все неблагоприятные клинические события будут рассматриваться централизованно. Следует отметить, что ни в коем случае хирургическое вмешательство, когда бы оно ни было показано, не будет отложено и/или исключено из-за назначения исследуемого лечения.
Целью этого исследовательского исследования является проверка того, уменьшит ли длительное лечение пропранололом бремя цереброваскулярных поражений, клинических проявлений и симптомов у пациентов с семейным СКК. Наследственный СКК — редкое заболевание с распространенностью менее 5/10 000. Таким образом, поскольку количество пациентов, которые будут включены в это предварительное исследование, будет недостаточным для доказательства или опровержения статистически значимого положительного эффекта пропранолола на клинические события, в настоящий протокол формально включено расширение на большее количество центров и пациентов. Особое внимание будет уделено биологической согласованности различных конечных точек, даже если ни одна из них не даст статистически значимых различий. Еще одной клинически значимой конечной точкой является оценка переносимости пропранолола у здоровых пациентов с нормальным артериальным давлением.
Если общая оценка безопасности (отсутствие различий в НЯ и СНЯ между пропранололом и контрольной группой) и профиля эффективности (оценивается как согласованность между частотой нежелательных клинических явлений и результатами магнитно-резонансной томографии головного мозга между пропранололом и контрольной группой) в заключение настоящего исследования будет обнадеживающим для пропранолола, протокол окончательного исследования фазы 2 будет представлен на утверждение регулирующим органам. Это второе испытание может быть разработано как одногрупповое, если в Treat_CCM будут доступны адекватные данные о частоте событий конечной точки.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
FG
-
San Giovanni Rotondo, FG, Италия, 71013
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
-
-
ME
-
Messina, ME, Италия, 98124
- IRCCS Centro Neurolesi "Bonino Pulejo"
-
-
MI
-
Milano, MI, Италия, 20162
- Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
-
Milano, MI, Италия, 20133
- Fond. IRCCS Ist. Naz. Neurologico Carlo Besta
-
-
Mi
-
Milano, Mi, Италия, 20122
- Fondazione Irccs Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
-
RM
-
Roma, RM, Италия, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario "A. Gemelli"
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с семейными церебральными кавернозными мальформациями (FCCM);
- наличие в анамнезе клинических симптомов или событий: внутримозговое кровоизлияние, инсульт, постоянные или транзиторные фокальные дефициты, судороги, инвалидность или любой другой неврологический симптом, предположительно связанный с СКМ;
- возраст не менее 18 лет.
- Письменное информированное согласие на участие в исследовании до проведения любых процедур исследования.
Критерий исключения:
- Имплантированный кардиостимулятор или любое другое состояние, препятствующее проведению магнитно-резонансной томографии (МРТ);
- брадикардия (
- нестабильный диабет;
- тяжелая астма;
- почечная и/или печеночная недостаточность;
- текущее использование верапамила и дилтиазема для риска чрезмерной брадикардии;
- предшествующая операция на головном мозге (в течение 6 месяцев);
- известная гиперчувствительность к исследуемому препарату (пропранолол или любой из ингредиентов)
- беременные или кормящие женщины или женщины детородного возраста, которые не защищены от беременности общепринятым методом контрацепции
- участие в другом клиническом исследовании;
- неспособность сотрудничать с судебными процедурами.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Без вмешательства: Контроль
Стандартные процедуры, рекомендуемые для CCM
|
|
|
Экспериментальный: Пропранолол
Начальная пероральная доза 40 мг 2 раза в день с повышением до 80 мг 2 раза в день, дозы от 10 до 160 мг 2 раза в день, от 20 до 320 мг в день приемлемы в зависимости от переносимости.
|
Пациенты, рандомизированные в экспериментальную группу, будут получать пропранолол в дополнение к стандартному рекомендуемому лечению CCM.
Начальная пероральная доза 40 мг 2 раза в день будет увеличена до 80 мг 2 раза в день при отсутствии выраженной брадикардии или артериальной гипотензии.
В зависимости от переносимости приемлемы такие низкие дозы, как 10 мг два раза в день и до 160 мг два раза в день, от 20 до 320 мг в день.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Нежелательные клинические явления, связанные с CCM.
Временное ограничение: до 24 месяцев
|
Новое возникновение клинических событий, связанных с СКМ, то есть внутримозгового кровоизлияния (ВМК) и очагового неврологического дефицита (ФНД), за исключением судорог.
|
до 24 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изображение поражений СКК de novo на МРТ.
Временное ограничение: до 24 месяцев
|
Изображение поражений CCM de novo будет получено с помощью MRI QSM и изображений, взвешенных по восприимчивости (SWI), которые очень чувствительны к отложению гемоглобина и железа.
|
до 24 месяцев
|
|
Неблагоприятные клинические исходы, кроме ICH и FND.
Временное ограничение: до 24 месяцев
|
Глобальная инвалидность и качество жизни, связанное со здоровьем, согласно опроснику Beck Depression Inventory -BDI-.
BDI состоит из 21 вопроса, оцениваемого по шкале от 0 до 3, где 0 соответствует наилучшему состоянию.
Окончательный балл будет представлять собой сумму всех баллов и будет варьироваться от 0 до 63, где 0 — наилучшее условие.
SF-36 состоит из 36 вопросов, оцениваемых по шкале от 0 до 100, представляющих максимально возможный уровень функционирования.
Вопросы объединены в 8 аспектов здоровья (например, боль, физическое функционирование и т. д.).
|
до 24 месяцев
|
|
Расположение и характеристики МРТ-сигнала поражений СКК на МРТ.
Временное ограничение: до 24 месяцев
|
Расположение и характеристики МРТ-сигнала поражений CCM будут оцениваться с помощью МРТ головного мозга в 3 Тл.
Оцениваемыми областями головного мозга будут: мозжечок, ствол мозга, правое/левое полушарие, правые/левые базальные ганглии.
Поражения с предшествующим хирургическим лечением будут исключены из анализа изображений.
|
до 24 месяцев
|
|
Диаметр очагов СКК на МРТ.
Временное ограничение: до 24 месяцев
|
Диаметр будет оцениваться в миллиметрах.
|
до 24 месяцев
|
|
Длина очагов СКК на МРТ
Временное ограничение: до 24 месяцев
|
Длина будет оцениваться в миллиметрах.
|
до 24 месяцев
|
|
Микрокровоизлияния на МРТ.
Временное ограничение: до 24 месяцев
|
Микрокровоизлияния будут оцениваться по магнитной восприимчивости ткани головного мозга, биофизическому свойству, пропорциональному локальному содержанию железа (количественное картирование восприимчивости, QSM).
Единицей измерения QSM являются части на миллион (ppm).
Будут рассчитаны изменения по сравнению с базовым уровнем.
|
до 24 месяцев
|
|
Динамическая контрастная усиленная проницаемость (DCEP) на МРТ.
Временное ограничение: до 24 месяцев
|
Проницаемость церебральных сосудов будет оцениваться после инъекции гадолиния на МРТ с помощью метода динамической контрастной усиленной проницаемости (DCEP).
Будут рассчитаны изменения по сравнению с базовым уровнем.
|
до 24 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Учебный стул: Elisabetta Dejana, Professor, IFOM, The FIRC Institute of Molecular Oncology
- Директор по исследованиям: Roberto Latini, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Lampugnani MG, Malinverno M, Dejana E, Rudini N. Endothelial cell disease: emerging knowledge from cerebral cavernous malformations. Curr Opin Hematol. 2017 May;24(3):256-264. doi: 10.1097/MOH.0000000000000338.
- Bravi L, Malinverno M, Pisati F, Rudini N, Cuttano R, Pallini R, Martini M, Larocca LM, Locatelli M, Levi V, Bertani GA, Dejana E, Lampugnani MG. Endothelial Cells Lining Sporadic Cerebral Cavernous Malformation Cavernomas Undergo Endothelial-to-Mesenchymal Transition. Stroke. 2016 Mar;47(3):886-90. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011867. Epub 2016 Feb 2.
- Cuttano R, Rudini N, Bravi L, Corada M, Giampietro C, Papa E, Morini MF, Maddaluno L, Baeyens N, Adams RH, Jain MK, Owens GK, Schwartz M, Lampugnani MG, Dejana E. KLF4 is a key determinant in the development and progression of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2016 Jan 1;8(1):6-24. doi: 10.15252/emmm.201505433.
- Marchi S, Corricelli M, Trapani E, Bravi L, Pittaro A, Delle Monache S, Ferroni L, Patergnani S, Missiroli S, Goitre L, Trabalzini L, Rimessi A, Giorgi C, Zavan B, Cassoni P, Dejana E, Retta SF, Pinton P. Defective autophagy is a key feature of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2015 Nov;7(11):1403-17. doi: 10.15252/emmm.201505316.
- Maddaluno L, Rudini N, Cuttano R, Bravi L, Giampietro C, Corada M, Ferrarini L, Orsenigo F, Papa E, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Chapon F, Richichi C, Retta SF, Lampugnani MG, Dejana E. EndMT contributes to the onset and progression of cerebral cavernous malformations. Nature. 2013 Jun 27;498(7455):492-6. doi: 10.1038/nature12207. Epub 2013 Jun 9.
- Boulday G, Rudini N, Maddaluno L, Blecon A, Arnould M, Gaudric A, Chapon F, Adams RH, Dejana E, Tournier-Lasserve E. Developmental timing of CCM2 loss influences cerebral cavernous malformations in mice. J Exp Med. 2011 Aug 29;208(9):1835-47. doi: 10.1084/jem.20110571. Epub 2011 Aug 22.
- Bravi L, Rudini N, Cuttano R, Giampietro C, Maddaluno L, Ferrarini L, Adams RH, Corada M, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Dejana E, Lampugnani MG. Sulindac metabolites decrease cerebrovascular malformations in CCM3-knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jul 7;112(27):8421-6. doi: 10.1073/pnas.1501352112. Epub 2015 Jun 24.
- Gore AV, Lampugnani MG, Dye L, Dejana E, Weinstein BM. Combinatorial interaction between CCM pathway genes precipitates hemorrhagic stroke. Dis Model Mech. 2008 Nov-Dec;1(4-5):275-81. doi: 10.1242/dmm.000513. Epub 2008 Oct 28.
- Lanfranconi S, Scola E, Bertani GA, Zarino B, Pallini R, d'Alessandris G, Mazzon E, Marino S, Carriero MR, Scelzo E, Farago G, Castori M, Fusco C, Petracca A, d'Agruma L, Tassi L, d'Orio P, Lampugnani MG, Nicolis EB, Vasami A, Novelli D, Torri V, Meessen JMTA, Al-Shahi Salman R, Dejana E, Latini R; Treat-CCM Investigators. Propranolol for familial cerebral cavernous malformation (Treat_CCM): study protocol for a randomized controlled pilot trial. Trials. 2020 May 12;21(1):401. doi: 10.1186/s13063-020-4202-x.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Сосудистые заболевания
- Заболевания нервной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Гематологические заболевания
- Геморрагические расстройства
- Нарушения гемостаза
- Сердечно-сосудистые нарушения
- Гемангиома
- Новообразования, сосудистая ткань
- Пороки развития нервной системы
- Сосудистые мальформации
- Сосудистые мальформации центральной нервной системы
- Гемангиома, кавернозная
- Врожденные аномалии
- Гемангиома, кавернозная, центральная нервная система
- Физиологические эффекты лекарств
- Адренергические бета-антагонисты
- Адренергические антагонисты
- Адренергические агенты
- Нейротрансмиттерные агенты
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Антиаритмические агенты
- Антигипертензивные агенты
- Сосудорасширяющие агенты
- Пропранолол
Другие идентификационные номера исследования
- IRFMN-7358
- 2017-003595-30 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Ожидается, что закрытие базы данных испытаний, завершение основных анализов и отправка результатов основного исследования для публикации займет не менее 14 месяцев с даты последнего посещения пациента.
Для каждого отдельного пациента будут предоставляться только клинические данные, относящиеся к характеристикам пациентов и последующим наблюдениям. Биогуморальные данные и данные визуализации будут переданы только после одобрения Руководящим комитетом исследования конкретного запроса.
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- Протокол исследования
- План статистического анализа (SAP)
- Форма информированного согласия (ICF)
- Отчет о клиническом исследовании (CSR)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .